Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat Lipfendra (enlicitide), primul inhibitor PCSK9 care poate fi administrat sub forma unui comprimat oral, pentru reducerea colesterolului LDL la adulții cu hipercolesterolemie, inclusiv la persoanele cu hipercolesterolemie familială heterozigotă.
Medicamentul se administrează o dată pe zi, în asociere cu dieta, activitatea fizică și celelalte terapii hipolipemiante tolerate de pacient. În studiile clinice care au stat la baza aprobării, tratamentul a determinat o scădere medie a colesterolului LDL cu 56%-59%, comparativ cu placebo, după 24 de săptămâni.
Aprobarea marchează o premieră deoarece terapiile care inhibă proteina PCSK9 erau disponibile până acum numai sub formă injectabilă. Introducerea unei variante orale ar putea extinde opțiunile terapeutice pentru persoanele care nu ating valorile recomandate ale colesterolului LDL în pofida tratamentului existent sau care întâmpină dificultăți în utilizarea medicamentelor injectabile.
„Bolile cardiovasculare rămân principala cauză de deces în Statele Unite, iar colesterolul LDL crescut este unul dintre cei mai importanți factori de risc modificabili”, a declarat Michael Davis, director interimar al Centrului pentru Evaluarea și Cercetarea Medicamentelor din cadrul FDA.
Cum contribuie PCSK9 la creșterea colesterolului?
Colesterolul LDL este una dintre principalele particule care transportă colesterolul prin sânge. Atunci când este prezent în exces, acesta poate pătrunde în pereții arterelor și poate contribui la formarea plăcilor de aterom. În timp, arterele se pot îngusta, iar fluxul de sânge către inimă, creier și alte organe poate fi limitat. Ruperea unei plăci de aterom poate determina formarea unui cheag de sânge și poate declanșa un infarct miocardic sau un accident vascular cerebral.
Ficatul elimină particulele LDL din circulație prin intermediul unor structuri numite receptori LDL, localizate pe suprafața celulelor hepatice. După ce captează colesterolul LDL, receptorii pot reveni la suprafața celulei și pot fi reutilizați.Proteina PCSK9 – proprotein convertase subtilisin/kexin de tip 9 – se poate lega de acești receptori și poate determina degradarea lor. Cu cât sunt disponibili mai puțini receptori LDL, cu atât ficatul elimină mai greu colesterolul din sânge.
Enlicitide se leagă de PCSK9 și împiedică interacțiunea acesteia cu receptorul LDL. Astfel, un număr mai mare de receptori poate fi reciclat și readus la suprafața celulelor hepatice, ceea ce permite eliminarea unei cantități mai mari de colesterol LDL din circulație.
Mecanismul este similar celui utilizat de anticorpii monoclonali anti-PCSK9 injectabili, însă enlicitide este un peptid macrociclic conceput pentru a putea fi administrat oral.
Reduceri ale colesterolului LDL de peste 50%
Eficacitatea și siguranța noului tratament au fost evaluate în două studii clinice randomizate, dublu-orb și controlate cu placebo, care au inclus în total 3.207 adulți cu hipercolesterolemie.
Participanții urmau deja tratamentul cu doza maximă de statină pe care o puteau tolera. Principalul obiectiv al studiilor a fost modificarea procentuală a colesterolului LDL după 24 de săptămâni, comparativ cu placebo.
Primul studiu a inclus persoane cu boală cardiovasculară aterosclerotică deja diagnosticată sau cu risc ridicat de a dezvolta o astfel de afecțiune. Valoarea medie inițială a colesterolului LDL a fost de 96 mg/dL.
După 24 de săptămâni, administrarea Lipfendra a fost asociată cu o reducere medie cu 56% a colesterolului LDL, comparativ cu placebo.
Al doilea studiu a inclus adulți cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, o boală genetică în care valorile colesterolului LDL sunt crescute încă de la naștere. În acest studiu, valoarea medie inițială a LDL-colesterolului a fost de 119 mg/dL.
Tratamentul a determinat o reducere medie cu 59% a colesterolului LDL după 24 de săptămâni, comparativ cu placebo.
Studiile au indicat, de asemenea, scăderi ale altor particule aterogene, precum apolipoproteina B, colesterolul non-HDL și lipoproteina(a). Totuși, aprobarea FDA se referă la utilizarea medicamentului pentru reducerea colesterolului LDL.
O nouă opțiune pentru hipercolesterolemia familială
Aprobarea poate avea o relevanță deosebită pentru persoanele cu hipercolesterolemie familială, care prezintă valori foarte ridicate ale colesterolului LDL din cauza unor variante genetice ce afectează eliminarea acestuia din sânge.
În forma heterozigotă, o persoană moștenește o variantă genetică patogenă de la unul dintre părinți. Fără diagnostic și tratament adecvat, expunerea îndelungată la concentrații crescute de LDL poate accelera ateroscleroza și poate crește riscul producerii premature a evenimentelor cardiovasculare.
Pentru acești pacienți, o singură terapie nu este întotdeauna suficientă. Controlul colesterolului poate necesita combinarea statinelor, a ezetimibului și a terapiilor care vizează PCSK9 sau alte mecanisme implicate în metabolismul lipidic.
Noua aprobare nu înseamnă că enlicitide va înlocui automat statinele. Acestea rămân tratamentul de bază pentru majoritatea persoanelor cu hipercolesterolemie și beneficiază de dovezi extinse privind reducerea riscului de infarct, accident vascular cerebral și deces cardiovascular.
Enlicitide oferă însă o nouă posibilitate de intensificare a tratamentului atunci când valorile LDL rămân peste țintele stabilite în funcție de riscul individual.
Ce reacții adverse au fost raportate?
În primul studiu, frecvența reacțiilor adverse a fost similară în grupul tratat cu enlicitide și în grupul placebo. În studiul dedicat persoanelor cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, reacțiile adverse raportate mai frecvent în asociere cu tratamentul au fost diareea și amețeala.
În ambele studii, proporția participanților care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost comparabilă cu cea observată în grupurile placebo.
FDA a acordat cererii statutul de Priority Review, procedură utilizată pentru medicamentele care ar putea aduce îmbunătățiri importante în prevenirea sau tratarea unor afecțiuni grave.
Deși reducerea LDL-colesterolului este amplă, studiile care au stat la baza aprobării au evaluat în primul rând modificarea markerilor lipidici. Sunt necesare date suplimentare pentru a stabili direct în ce măsură tratamentul reduce incidența infarctului miocardic, accidentului vascular cerebral și a deceselor cardiovasculare pe termen lung.
Apariția primului inhibitor PCSK9 oral reflectă însă progresul către tratamente cardiovasculare mai ușor de administrat și mai adaptate nevoilor individuale ale pacienților. Pentru persoanele care necesită reduceri suplimentare și importante ale colesterolului LDL, administrarea zilnică sub formă de comprimat ar putea elimina una dintre barierele asociate până acum acestei clase terapeutice.
Citeste si
De ce crește colesterolul? Între moștenirea genetică și alegerile zilnice