Monoterapia cu adagrasib demonstrează o activitate clinică importantă în mai multe tipuri de cancere gastrointestinale avansate, cu mutații KRAS G12C. Cele mai bune rezultate s-au înregistrat la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic, pentru care administrarea adagrasib determină o rată de răspuns parțial de 50% și o rată de control a bolii de 100%. Rezultatele din studiul de fază 1/2 KRYSTAL-1 au fost prezentate la Simpozionul ASCO dedicat Cancerelor Gastrointestinale.
Rezultatele sunt superioare celor demonstrate de alți inhibitori KRAS, cum ar fi sotorasib, pentru care ratele de răspuns în cancerul pancreatic și alte tumori gastrointestinale este de sub 10%.
KRYSTAL-1 este un studiu de fază 1/2 care evaluează adagrasib în monoterapie sau diferite combinații pentru pacienții cu neoplasme avansate pentru care s-au epuizat opțiunile terapeutice. Primele rezultate ale studiului au determinat acordarea statutului de terapie inovatoare pentru adagrasib ca tratament în cancerul pulmonar non-microcelular.
Până în prezent, 42 de pacienți au fost înrolați, dintre care 30 cu cancere gastrointestinale cu mutații KRAS G12C (adenocarcinom ductal pancreatic, cancer de tract biliar, tumori de apendice, adenocarcinom de joncțiune gastro-esofagiană, cancer de intestin subțire și cancer esofagian). Vârsta medie a pacienților este de 65 de ani și aceștia au primit cel puțin două linii terapeutice anterior. Obiectivul primar în componenta de fază 2 a studiului include rata de răspuns obiectiv, durata răspunsului, supraviețuirea fără progresia bolii, supraviețuirea globală.
- După o perioadă mediană de follow-up de 6,3 luni, administrarea terapiei țintite a condus la o rată de răspuns parțial de 41% și o rată de control a bolii de 100% în cazul celor 27 de cazuri evaluabile. Pacienți cu adenocarcinom ductal au răspuns foarte bine la monoterapia cu adagrasib, deși au primit cel puțin 3 linii terapeutice anterioare.
- Din cele 10 cazuri evaluabile de adenocarcinom pancreatic, 5 au obținut un răspuns parțial, iar 5 cazuri au fost cu boală stabilă. În cazul pacienților cu alte tumori gastrointestinale, rata de răspuns a fost de 35%. 50% dintre cei cu cancer de tract biliar au răspuns la terapie.
- Pacienții cu cancer pancreatic nu au înregistrat o progresie a bolii pentru o perioadă mediană de 6,6 luni (mPFS), iar cei cu alte tipuri de cancere pentru 7,9 luni.
- Cele mai frecvente reacții adverse au fost greața, diareea, fatigablitatea. Nu s-au observat reacții de grad 4 sau 5 asociate tratamentului sau reacții care să conducă la întreruperea acestuia.
Adagrasib este un inhibitor KRAS G12C selectiv, se leagă de proteina KRAS mutantă și blochează kinaza într-o stare inactivă. Sotorasib este un alt inhibitor KRAS care funcționează printr-un mecanism similar și este aprobat pentru tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular. Cu toate acestea, proprietățile farmacocinetice ale adagrasibului sunt diferite. Acesta are un timp de înjumătățire mai lung, de aproximativ 24 de ore, o distribuție în mai multe țesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central.
Eficacitatea și profilul de siguranță demonstrate de adagrasib în monoterapia susțin continuarea studiilor, mai ales cele care vizează combinații terapeutice. Mai ales în cancerul colorectal, combinația adagrasib și inhibitor EGFR demonstrează rezultate promițătoare în studiile preclinice și clinice timpurii.
Adenocarcinomul ductal este considerat unul dintre cele mai agresive forme de cancer, fiind diagnosticat în stadii tardive și caracterizat prin rezistența la tratament. Rata de supraviețuire la 5 ani e de sub 10%. 90% din cazurile de cancer pancreatic prezintă mutații la nivelul genei KRAS, dintre care 2% din sunt determinate de mutația KRAS G12C. Deși este una dintre cele mai cunoscute oncogene, fiind studiată peste 4 decenii, KRAS a devenit țintă terapeutică abia în ultimii ani.