O echipă de cercetători de la Universitatea din Barcelona și Universitatea din Oregon a prezentat o nouă strategie promițătoare pentru scăderea nivelului colesterolului LDL-C), fără efectele adverse frecvente asociate cu tratamentele pe bază de statine. Studiul, publicat în revista Biochemical Pharmacology ,introduce o tehnică inovatoare de inhibare a expresiei genei PCSK9 folosind oligonucleotide de tip polipurine hairpins (PPRHs), care cresc disponibilitatea receptorilor pentru LDL la suprafața celulelor și astfel facilitează eliminarea colesterolului din sânge.
PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Tip 9) joacă un rol esențial în metabolismul colesterolului. Această enzimă se leagă de receptorii pentru LDL (LDLR) de pe suprafața celulelor hepatice, semnalând distrugerea acestora în lizozomi. Deoarece LDLR sunt responsabili pentru eliminarea colesterolului LDL din circulație, distrugerea lor duce la acumularea acestuia în sânge, crescând riscul de ateroscleroză și boli cardiovasculare.
În prezent, terapiile care vizează PCSK9 includ anticorpi monoclonali precum evolocumab și alirocumab, dar și tratamente pe bază de ARN mic interferent (siRNA), cum este inclisiran. Deși eficiente, aceste tratamente sunt costisitoare, necesită administrare repetată și pot duce la creșterea nivelului circulant de PCSK9.
Pentru a depăși aceste limitări, cercetătorii au folosit oligonucleotide de tip polypurine hairpins, molecule ADN investigate anterior în cercetarea cancerului.
Aceste molecule speciale de ADN sunt alcătuite din două lanțuri care se leagă între ele printr-o buclă și pot recunoaște regiuni specifice dintr-o genă. Când se atașează de aceste regiuni, ele blochează procesul prin care gena este transcrisă, adică împiedică formarea proteinei corespunzătoare.
În acest studiu, cercetătorii au creat două astfel de molecule, HpE9 și HpE12, care țintesc porțiuni precise (exonii 9 și 12) ale genei PCSK9. Prin legarea de aceste secvențe, ele reduc activitatea genei și implicit producția proteinei PCSK9.
Pentru validarea metodei, echipa a testat PPRHs în celule hepatice umane (HepG2) și la șoareci transgenici care exprimă gena umană PCSK9. Tratamentul a redus expresia ARNm al PCSK9 cu 63% pentru HpE9 și 74% pentru HpE12, iar nivelul proteinei a scăzut cu 76% și respectiv 87% după 24 de ore.
La șoareci, o singură injecție cu HpE12 a dus la o scădere cu 50% a nivelului de PCSK9 din plasmă și o reducere cu 47% a colesterolului total în decurs de trei zile. Efectele s-au estompat treptat, valorile revenind la normal în aproximativ 15 zile, ceea ce evidențiază nevoia unor mecanisme de administrare susținută.
Avantaje față de statine
Statinele, terapia standard pentru reducerea colesterolului, acționează prin inhibarea enzimei HMG-CoA reductază, esențială în sinteza colesterolului. Deși eficiente, acestea pot provoca efecte adverse precum dureri musculare (miopatii), afectarea ficatului și, în unele cazuri, creșterea riscului de diabet. În plus, statinele pot duce indirect la creșterea expresiei PCSK9, reducându-le eficiența pe termen lung.
În schimb, PPRHs acționează prin creșterea disponibilității receptorilor LDL, fără a afecta direct sinteza colesterolului. Studiul nu a raportat toxicitate hepatică sau afectare musculară. „PPRHs, în special HpE12, sunt oligonucleotide terapeutice cu multiple avantaje, inclusiv cost redus de sinteză, stabilitate și lipsa imunogenicității,” au notat cercetătorii.
Spre o nouă clasă de terapii hipolipemiante
Este pentru prima dată când PPRHs sunt propuse pentru tratarea unei boli metabolice precum hipercolesterolemia. Anterior, aceste molecule au fost investigate în oncologie, unde au demonstrat eficiență în reducerea expresiei unor gene precum DHFR, și telomeraza.
Totuși, abordarea actuală are și limitări. Cercetătorii au observat variații în expresia PCSK9 la șoarecii tratați, probabil din cauza unei livrări nespecifice a oligonucleotidelor. Pentru a depăși această barieră, ei propun utilizarea unor agenți de direcționare hepatică, cum ar fi N-acetilgalactozamina (GalNAc), deja folosită în terapiile pe bază de ARN aprobate.
Perspective clinice și pașii următori
Implicațiile clinice sunt semnificative, având în vedere prevalența globală a bolilor cardiovasculare și limitele terapiilor existente. Dezvoltarea unei terapii stabile, accesibile și fără efecte adverse ar putea transforma radical tratamentul dislipidemiilor.
Următorii pași includ:
- Testarea combinată a HpE9 și HpE12, dar și în asociere cu statine sau alte medicamente hipolipemiante.
- Compararea eficienței PPRHs cu actualii inhibitori PCSK9 în studii preclinice extinse.
- Investigarea posibilelor diferențe de răspuns în funcție de sex.
- Optimizarea sistemelor de livrare pentru o țintire hepatică mai eficientă și efecte prelungite.
Pe măsură ce comunitatea medicală caută alternative mai bune pentru controlul colesterolului, utilizarea PPRHs reprezintă un pas important. Această strategie inovatoare de inhibare a expresiei genice ar putea nu doar să reducă LDL-C, ci și să deschidă calea unor abordări de precizie în tratamentul bolilor cronice.