Combinația de copanlisib (Aliqopa) și rituximab a condus la o reducere cu 48% a riscului de progresie a bolii sau deces, comparativ cu placebo + rituximab, la pacienții cu limfom non-Hodgkin indolent recidivat, conform datelor din studiul de fază III CHRONOS-3, prezentat în cadrul întâlnirii anuale virtuale AACR 2021 – Asociația Americană pentru Cercetarea Cancerului.
Studiul CHRONOS-3 a atins obiectivul primar de supraviețuire fără progresie a bolii (progression free survival – PFS), cu rezultate observate în mai multe subtipuri de limfom indolent. Rituximab, administrat ca monoterapie, reprezintă un standard de îngrijire pentru pacienții cu limfoame indolente recidivante, însă nu este mereu suficient de eficace în încetinirea bolii și prevenirea decesului asociat. Iar acest lucru se întâmplă deoarece celulele tumorale se bazează pe calea de semnalizare celulară PI3K pentru creșterea celulară, iar activarea acestei căi are un rol important în dezvoltarea rezistenței la rituximab. Pentru această rezistență a fost adăugat copanlisib, un inhibitor PI3K.
Conform Dr. Matthew Matasar (de la Centrul Memorial Oncologic Sloan Kettering), acesta este primul studiu care a raportat rezultate atât de promițătoare pentru pacienții cu limfom non-Hodgkin recidivat, indolent – o clasă de limfoame care progresează și se răspândesc încet, conducând la puține semne și simptome, ceea ce crește dificultatea de diagnostic.
Despre studiu – rezultate
Pacienții cu limfom non-Hodgkin indolent au fost împărțiți aleator (randomizați) în două grupuri:
- Copanlisib + rituximab (307 pacienți)
- Placebo + rituximab (151 pacienți)
Studiul a înrolat pacienți din 186 centre medicale academice, situate în Asia, Australia, Europa, Noua Zeelandă, America de nord, Rusia, Africa de Sud și America de Sud.
60% dintre participanți aveau limfom folicular, 20% limfom al zonei marginale, aproape 11% dintre ei, limfom limfocitic cu celule mici și aprox. 8%, limfom limfoplasmocitic / macroglobulinemie Waldenström.
După o urmărire mediană de 19,2 luni, studiul a atins obiectivul primar de PFS – 48% reducere a riscului de progresie sau deces în brațul cu copanlisib. Au fost observate reduceri semnificative pentru limfomul folicular, limfomul zonei marginale și limfomul limfocitic cu celule mici. PFS mediană a fost de 21,5 luni în brațul copanlisib-rituximab și de 13,8 luni în brațul placebo-rituximab. Analiza prezentată actual (după 19 luni de urmărire) a fost declanșată în urma apariției unui număr prestabilit de cazuri de progresie a bolii sau deces.
- Rata de răspuns global a fost de 80% în brațul copanlisib-rituximab, comparativ cu 47,7% în brațul placebo-rituximab;
- Rata de răspuns completă a fost de 33,9% în brațul copanlisib-rituximab, comparativ cu 14,6% în brațul placebo-rituximab;
- Supraviețuirea globală medie nu a putut fi estimată la momentul evaluării, ceea ce înseamnă că mulți pacienți se află încă sub tratament, iar acesta funcționează;
- Diferențele de supraviețuire generală, un obiectiv final secundar al studiului, nu au fost observate între brațe și va fi necesară o urmărire mai îndelungată pentru a determina dacă copanlisib plus rituximab îmbunătățește durata medie de viață.
Cele mai frecvente evenimente adverse la tratamentul cu copanlisib au fost creșterea glicemiei și a tensiunii arteriale. Aceste efecte au fost temporare și, în general, nu au necesitat tratament, conform Dr. Matasar. „Foarte puțini pacienți au fost nevoiți să nu mai primească tratament din cauza acestor reacții adverse (3% și respectiv 1%). Inflamația pulmonară a fost un eveniment advers pe care l-am urmărit, dar a fost raportat la doar 3% dintre pacienții care au primit copanlisib plus rituximab”.
Frecvența și severitatea redusă a evenimentelor adverse este foarte importantă, deoarece în studiile anterioare care au evaluat inhibitori PI3K (cum este copanlisib) ca idelelisib sau duvelisib, aceste evenimente au fost severe: toxicitate, deces, ceea ce a dus la oprirea studiilor. Copanlisib se administrează intravenos, intermitent, având o rată scăzută de astfel de efecte adverse, spre deosebire de ceilalți doi inhibitori, administrați oral.
Despre copanlisib
Copanlisib este un inhibitor al fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K) cu activitate inhibitorie predominant împotriva izoformelor PI3K-α și PI3K-δ, exprimate în celulele B maligne (limfomul folicular este unul dintre cele mai frecvente limfoame indolente cu celule B non-Hodgkin). Importanța căii PI3K în supraviețuirea și proliferarea celulară a făcut ca ea să devină o țintă importantă în dezvoltarea terapiilor oncologice. Apariția inhibitorilor cu moleculă mică pentru calea PI3K continuă să ofere alternative de tratament în mai multe tipuri de cancer. Terapiile ca și copanlisib, inclusiv idelalisib și duvelisib, nu numai că inhibă calea PI3K, dar au și efecte asupra mecanismelor asociate, inclusiv căile ATK și mTOR. Un alt avantaj al inhibitorilor cu moleculă mică, foarte specifici, este constituit de efectele adverse reduse.
Copanlisib a fost aprobat de FDA în 2017 ca monoterapie pentru pacienții cu limfom folicular, un tip frecvent de limfom indolent, după cel puțin două cicluri anterioare de tratament. În Europa, medicamentul a primit titlul de medicament orfan în 2018, pentru tratamentul limfomului de zonă marginală. În 2019, a primit acest titlu și în Statele Unite.
În afara studiilor care vizează limfoamele non-Hodgkin, medicamentul se află în studii clinice și pentru alte diverse afecțiuni, ca tratamentul cancerului endometrial, limfomului difuz cu celule B mari, colangiocarcinomului, dar și cancerului de colon (de ex., în combinație cu nivolumab).
Despre rituximab – istoricul aprobărilor FDA (Food and Drug Administration) și EMA (European Medicines Agency)
Rituximab este un anticorp monoclonal anti-CD20, proteină care se găsește în principal pe suprafața celulelor B ale sistemului imunitar. Datorită timpului îndelungat de la prima aprobare, medicamentul este studiat și utilizat în multiple studii, cu multiple indicații – rituximab se află pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății.
Rituximab (comercializat în SUA ca Rituxan, produs de Genentech) a fost pentru prima dată aprobat în SUA în 1997 pentru tratamentul limfomului non-Hodgkin, fiind primul medicament nou aprobat pentru acea indicație după 10 ani. Alte aprobări:
- În 2006, FDA aproba Rituxan plus CHOP sau alte scheme de chimioterapie pe bază de antraciclină pentru tratamentul de primă linie al limfomului non-Hodgkin cu celule B mari difuze. Tot în 2006 venea și aprobarea pentru artrita reumatoidă.
- În 2010, medicamentul primea aprobare pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice.
- 2011 – tratamentul de mentenanță pentru limfom folicular. Tot în 2011, aprobare pentru două maladii rare: Granulomatoza Wegener (WG) și poliangeita microscopică (MPA), afecțiuni care cauzează vasculite.
- În 2018, rituximab primea aprobarea pentru tratamentul unei alte afecțiuni rare, amenințătoare de viață – pemfigus vulgaris sever (PV).
- În 2019, FDA aproba Rituxan pentru granulomatoza cu poliangeită (GPA) și poliangeită microscopică (MPA) la copii.
În 2016, patentul rituximab a expirat, iar numeroase biosimilare au apărut și sunt aprobate actual în Uniunea Europeană. Un medicament biosimilar este un medicament biologic înalt similar cu un alt medicament biologic deja aprobat în UE (cunoscut ca „medicament de referință”). Deoarece medicamentele biosimilare sunt produse în organisme vii, este posibil să existe câteva diferențe minore față de medicamentul de referință. Aceste diferențe minore nu sunt relevante din punct de vedere clinic – cu alte cuvinte, nu este de așteptat să existe diferențe în ceea ce privește siguranța și eficacitatea.
Citește și:
- FDA extinde aprobarea rituximab pentru două forme rare de vasculită cu debut în copilarie
- Venetoclax, eficient în leucemia limfocitară cronică, recidivată sau refractară, în combinație cu rituximab
- #ESMO19. INTERVIU. Prof. Dr. Cornelius Waller, despre procesul de dezvoltare și reglementare a biosimilarelor în Europa