Imunodeficiența combinată severă (SCID – Severe combined immunodeficiency) este o maladie rară, care se manifestă de la vârste fragede prin infecții repetate, severe, care pun viața în pericol. Mai multe strategii terapeutice sunt utilizate pentru restabilirea unei funcții imunitare suficiente, cea mai recent studiată fiind terapia genică. Un articol publicat în The New England journal of Medicine detaliază rezultatele obținute de terapia genică în SCID cauzat de deficitul de adenozin-deaminază (ADA-SCID).
Trei studii prospective, non-randomizate, de fază I-II au fost realizate în Statele Unite și în Marea Britanie. În total, au fost incluși 50 de copii, diagnosticați cu ADA-SCID, pentru care nu s-a identificat un donator de măduvă osoasă hematogenă potrivit (linia terapeutică recomandată în acest moment). Terapia genică evaluată în aceste studii implică utilizarea de celulele stem hematopoietice CD34+, modificate cu ajutorul unui vector viral de tip lentivirus pentru a exprima enzima ADA.
Rezultatele terapiei bazate pe lentivirus
Principalul rezultat urmărit de studii a privit siguranța noii terapii, pe parcursul celor 2 ani în SUA și 3 ani în Marea Britanie. Nu s-a identificat niciun deces, proliferare excesivă sau anormală a celulelor imune sau apariție a unei tulpini lentivirale cu capacitate de a se replica și a invada organismul. Majoritatea pacienților au prezentat reacții adverse ușoare și moderate (febră, manifestări gastrointestinale, sindrom inflamator cauzat de refacerea rapidă a sistemului imunitar).
În ceea ce privește supraviețuirea, aceasta a fost de 100% la 2 ani de urmărire în SUA și la 3 ani de urmărire în Marea Britanie. Majoritatea pacienților nu au necesitat adăugarea unui tratament specific SCID (administrarea enzimei deficitare sau transplantul de celule stem hematopoietice):
- La finalul studiului, 97% dintre pacienții din SUA erau în viață, fără alte terapii adiționale;
- La 2 ani și la 3 ani de la administrarea terapiei, 95% dintre pacienții din Marea Britanie erau în viață, fără alte tratamente specifice SCID;
- 90% din pacienții din SUA și toți din Marea Britanie au putut întrerupe tratamentul cu imunoglobuline, cu rol de înlocuire a imunoglobulinelor insuficient produse de organism;
- În total, la un pacient din SUA și la unul din Marea Britanie s-a identificat eșecul terapiei (celulele stem modificate și reintroduse în organism nu au repopulat măduva osoasă hematogenă și nu au condus la restabilirea funcției imunitare), și au fost tratați prin administrarea enzimei deficitare și prin transplant clasic de celule stem hematopoietice;
O altă dovadă a eficienței tratamentului este identificarea modificării genetice introduse de vectorul viral în celulele imunitare ale pacienților, la câteva luni de la administrare. Astfel, majoritatea pacienților au prezentat modificările genetice specifice în numeroase celule imunitare, inclusiv granulocite, monocite, limfocite (T CD3+ și B CD19+). Mai mult, numărul de limfocite circulante în sângele pacienților care au primit terapia genică s-a menținut în limite normale, iar majoritatea pacienților au putut să întrerupă tratamentul antibiotic cronic, profilactic.
În plus, nivelurile de adenozin-deaminază din eritrocitele circulante s-au menținut la niveluri fiziologice, iar produșii de metabolism toxici, specifici deficitului enzimatic, au fost detectați în cantități minime, fără efect dăunător asupra celulelor imunitare.
Frecvența infecțiilor a fost mult diminuată, însă au fost totuși raportate câteva cazuri de infecții serioase: 8 pacienți din SUA și 7 pacienți din Marea Britanie au suferit infecții bacteriene, virale sau fungice ale tractului gastrointestinal, respirator sau genitourinar. Majoritatea infecțiilor au avut loc în primele 3 luni post tratament, ulterior fiind rare și niciuna nu a pus viața pacienților în pericol.
Aceste rezultate ale terapiei genice sunt semnificativ mai bune decât rezultatele obținute cu transplantul de celule stem hematopoietice: în general acesta asociază supraviețuiri de 65-88%.
Despre SCID și liniile terapeutice posibile
SCID este o boală rară, iar incidența acestuia este greu de calculat- în SUA se estimează că 1 copil din 50.000-100.000 se naște cu această maladie. Dintre formele de SCID, ADA-SCID reprezintă aproximativ 15% din cazuri, afectând 1 copil din 200.000-1.000.000, la nivel mondial. În lipsa unui tratament, speranța de viață a acestor copii este de mai puțin de 6 luni.
SCID este cauzat de o serie de mutații care împiedică dezvoltarea și funcționarea normală a sistemului imunitar. În cazul ADA-SCID, boala este cauzată de deficitul genetic al enzimei adenozin-deaminaza, care are rolul de a cataliza metabolizarea adenozinei (una din cele 4 nucleozide care reprezintă componentele esențiale ale ADN-ului). Astfel, acumularea în celule a unor compuși precursori ai adenozinei inhibă sinteza normală de ADN și are efecte toxice asupra celulelor. Limfocitele B și T fiind printre celulele cu activitate metabolică intensă în organismul aflat în dezvoltare, efectul asupra sistemului imunitar este profund, iar dezvoltarea acestuia este afectată. De la momentul nașterii, copilul care prezintă mutația este vulnerabil la numeroase infecții bacteriene, virale sau fungice, care evoluează către forme grave, iar sistemul imunitar nu este capabil să le combată. Astfel, până la un tratament, copilul trebuie să trăiască într-un mediu strict controlat, steril, lipsit de posibili patogeni.
În ceea ce privește tratamentul ADA-SCID, acesta include substituția enzimei lipsă sau infuzie de imunoglobuline, urmată de transplantul de măduvă osoasă hematogenă, în momentul identificării unui donator compatibil. O terapie genică, Strimvelis, este disponibilă în Uniunea Europeană din 2016, și presupune recoltarea de celule imunitare CD34+ de la pacient și introducerea unui retrovirus modificat, care exprimă gena pentru enzima deficitară. Astfel, reintroduse în organism, limfocitele care prezintă acum bagajul genetic corect repopulează măduva osoasă hematogenă și conduc la producerea de celule imunitare normale, capabile să protejeze organismul de infecții. Un semnal de alarmă important a apărut în studiile clinice care au urmărit alte terapii genice bazate pe retrovirus – apariția de neoplasme hematologice, la 2-5 ani de la administrarea terapiei studiate. De aceea, abordarea bazată pe lentivirus include o modificare genetică a virusului, a cărui reactivare și proliferare este mult inhibată.