Tratamentul hepatitei B cronice intră într-o nouă etapă odată cu aprobarea de către Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a bepirovirsenului (Hibsago), prima terapie bazată pe oligonucleotide antisens autorizată pentru această infecție. Spre deosebire de antiviralele convenționale, care blochează replicarea virusului hepatitic B (HBV), noul medicament acționează direct asupra ARN-ului viral, reducând producția proteinelor virale și oferind posibilitatea menținerii controlului infecției după întreruperea tratamentului la o parte dintre pacienți.
Decizia FDA, anunțată la 20 octombrie 2026, se bazează pe rezultatele a două studii randomizate de fază III, B-Well 1 și B-Well 2, publicate în New England Journal of Medicine. În urma tratamentului cu bepirovirsen, aproximativ 19% dintre pacienții eligibili au menținut niveluri nedetectabile ale antigenului de suprafață al virusului hepatitic B (HBsAg) și controlul replicării virale timp de cel puțin 24 de săptămâni după întreruperea tuturor terapiilor antivirale, comparativ cu niciun pacient din grupul placebo.
Rezultatele marchează un progres important în abordarea unei infecții care necesită frecvent tratament pe termen lung și care rămâne o cauză majoră de ciroză și carcinom hepatocelular.
Persistența virusului hepatitic B, principala limitare a terapiilor actuale
Hepatita B cronică reprezintă o problemă importantă de sănătate publică. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății, aproximativ 240 de milioane de persoane trăiau cu infecție cronică HBV în 2024, iar boala a fost responsabilă de aproximativ 1,1 milioane de decese, în principal prin complicații precum ciroza și cancerul hepatic.
Importanța prevenirii și tratării infecției cu virusul hepatitic B este subliniată și în cea de-a cincea ediție a Codului European Împotriva Cancerului, lansată în 2026, care include recomandări privind vaccinarea împotriva HBV, precum și testarea și tratamentul infecțiilor virale hepatice, în contextul reducerii riscului de cancer hepatic
În prezent, tratamentul standard se bazează în special pe analogi nucleozidici sau nucleotidici, precum tenofovir și entecavir. Aceste medicamente inhibă revers-transcriptaza virală, împiedicând formarea ADN-ului viral și reducând eficient replicarea HBV.
Tratamentul antiviral poate încetini progresia bolii hepatice, reduce riscul de complicații și îmbunătăți supraviețuirea. Totuși, el nu elimină în mod obișnuit rezervorul viral persistent din hepatocite și are un efect limitat asupra producției antigenelor virale.
Una dintre principalele dificultăți terapeutice este persistența ADN-ului viral sub forma cccDNA (covalently closed circular DNA), o structură stabilă localizată în nucleul hepatocitelor, care permite continuarea transcrierii ARN-ului viral. În plus, fragmente ale ADN-ului HBV integrate în genomul celulelor hepatice pot contribui la producția antigenului HBsAg.
Prin urmare, chiar și atunci când replicarea virală este bine controlată, materialul genetic viral poate continua să susțină producția unor proteine asociate persistenței infecției. Acesta este unul dintre motivele pentru care pierderea HBsAg rămâne rară sub tratamentul antiviral convențional, iar majoritatea pacienților necesită terapie de lungă durată.
Cum funcționează noua terapie antisens?
Bepirovirsen reprezintă o abordare terapeutică diferită, bazată pe țintirea directă a ARN-ului viral. Medicamentul este un oligonucleotid antisens (ASO), adică o secvență scurtă, sintetică, de acizi nucleici, proiectată să recunoască prin complementaritate o regiune specifică din ARN-ul HBV.
După legarea de ARN-ul viral, bepirovirsen formează un complex care recrutează enzima celulară RNază H1. Aceasta determină degradarea ARN-ului țintit, împiedicând utilizarea lui pentru sinteza proteinelor virale și contribuind la reducerea replicării virusului.
Mecanismul permite reducerea mai multor transcripte virale, inclusiv a celor implicate în producerea antigenului HBsAg. Scăderea nivelului acestui antigen este considerată importantă deoarece expunerea persistentă la cantități mari de proteine virale poate contribui la disfuncția răspunsului imun împotriva HBV.
Spre deosebire de terapiile de editare genetică, bepirovirsen nu modifică secvența ADN-ului viral sau a genomului uman și nu elimină direct cccDNA. Acesta acționează la nivelul ARN-ului, într-o etapă anterioară producerii proteinelor virale.
Astfel, noua strategie nu înlocuiește pur și simplu mecanismul antiviral convențional, ci îl completează, intervenind asupra unei componente a infecției care rămânea insuficient controlată prin medicamentele existente.
Ce au demonstrat studiile clinice B-Well 1 și B-Well 2?
Eficacitatea și siguranța bepirovirsenului au fost investigate în două studii internaționale de fază III, randomizate, dublu-orb, care au inclus în total 1.834 de adulți cu hepatită B cronică, fără ciroză, aflați deja sub tratament cu analogi nucleoz(t)idici.
Participanții au primit bepirovirsen sau placebo, în asociere cu terapia antivirală standard. Bepirovirsen a fost administrat subcutanat timp de 24 de săptămâni, iar pacienții care îndeplineau criteriile stabilite puteau întrerupe ulterior tratamentul antiviral convențional.
Obiectivul principal a fost evaluarea proporției pacienților care au obținut un răspuns susținut, definit prin absența HBsAg detectabil și menținerea ADN-ului HBV sub limita de cuantificare timp de cel puțin 24 de săptămâni după oprirea tuturor tratamentelor.
Principalele rezultate:
- În studiul B-Well 1, 20% dintre pacienții tratați cu bepirovirsen au atins obiectivul principal, comparativ cu 0% în grupul placebo.
- În studiul B-Well 2, proporția a fost de 19%, comparativ cu 0% în grupul placebo.
- În analiza combinată, 233 dintre cei 1.220 de pacienți tratați cu bepirovirsen (19%) au obținut răspunsul susținut, comparativ cu 0 din 614 pacienți care au primit placebo.
- În subgrupul pacienților cu niveluri inițiale ale HBsAg de cel mult 1.000 UI/mL, rata răspunsului a ajuns la 26%.
Aceste rezultate sunt relevante deoarece demonstrează că o terapie cu durată limitată, care țintește ARN-ul viral, poate permite menținerea controlului infecției fără tratament antiviral continuu la o proporție semnificativă dintre pacienții selectați.
Răspunsul obținut este descris în studiile clinice drept vindecare funcțională, însă acest termen nu presupune eliminarea completă a materialului genetic viral din organism. Persistența cccDNA și a fragmentelor de ADN viral integrat rămâne posibilă, iar durabilitatea controlului infecției pe termen mai lung necesită monitorizare suplimentară.
Ce pacienți pot beneficia de noul tratament?
Aprobarea FDA vizează adulții cu hepatită B cronică fără ciroză, care primesc de cel puțin șase luni tratament antiviral convențional, prezintă ADN HBV suprimat și au niveluri HBsAg de cel mult 3.000 UI/mL, determinate printr-un test autorizat.
Bepirovirsen trebuie administrat în asociere cu tratamentul antiviral existent, care este continuat pentru cel puțin 24 de săptămâni după ultima doză de bepirovirsen. Întreruperea ulterioară este posibilă numai la pacienții care îndeplinesc criterii clinice și biologice specifice.
Selecția pacienților pe baza valorilor HBsAg evidențiază și rolul biomarkerilor în personalizarea tratamentului hepatitei B. Rezultatele studiilor sugerează că nivelurile mai reduse ale antigenului înaintea inițierii terapiei pot identifica pacienții cu o probabilitate mai mare de răspuns.
Totuși, medicamentul nu este lipsit de riscuri. FDA avertizează asupra posibilității apariției unor reacții hepatice severe și a trombocitopeniei, inclusiv cu risc de sângerare. Tratamentul necesită monitorizarea funcției hepatice și a numărului de trombocite, iar siguranța și beneficiile pe termen lung continuă să fie evaluate.
O nouă direcție în tratamentul infecțiilor virale
Aprobarea bepirovirsenului reprezintă un moment important pentru dezvoltarea terapiilor bazate pe acizi nucleici în bolile infecțioase.
Deși oligonucleotidele antisens sunt deja utilizate în alte domenii medicale, inclusiv în unele boli genetice rare, introducerea acestei tehnologii în tratamentul hepatitei B cronice demonstrează posibilitatea utilizării ei pentru țintirea directă a transcrierilor virale.
În paralel, sunt investigate alte strategii terapeutice bazate pe ARN, inclusiv moleculele de tip siRNA (small interfering RNA), care utilizează un mecanism diferit pentru degradarea ARN-ului viral. Sunt evaluate și combinații între terapiile care reduc antigenele HBV și tratamentele care urmăresc stimularea răspunsului imun.
Prin urmare, evoluția tratamentului hepatitei B nu constă în abandonarea antiviralelor convenționale, care rămân esențiale pentru controlul replicării virale, ci în extinderea posibilităților terapeutice dincolo de această etapă.
Trecerea de la simpla inhibare a replicării virusului la țintirea directă a ARN-ului viral deschide perspectiva unor tratamente cu durată limitată, capabile să mențină controlul infecției și după întreruperea medicației, la pacienții care răspund.
Deocamdată, beneficiile demonstrate se referă la pacienți atent selectați și la menținerea răspunsului timp de 24 de săptămâni după oprirea terapiei. Rămâne de stabilit în ce măsură această strategie va reduce pe termen lung incidența cirozei, a cancerului hepatic și a altor complicații asociate infecției cronice cu HBV.
Citește și
Inteligența artificială generativă a fost utilizată pentru sprijinirea redactării acestui articol. Materialul a fost verificat, editat și aprobat de echipa Raportul de Gardă, care își asumă responsabilitatea editorială pentru conținutul publicat.