O combinație neașteptată între un medicament antihipertensiv și o terapie oncologică țintită ar putea deschide noi oportunități pentru pacienții cu tumori care, până în prezent, nu beneficiau de tratamentul cu inhibitori PARP. Un studiu publicat în Journal for ImmunoTherapy of Cancer arată că telmisartanul, unul dintre cele mai utilizate blocante ale receptorului pentru angiotensină II (ARB), poate crește eficacitatea olaparibului chiar și în tumorile fără mutații BRCA, prin stimularea producției de interferon de tip I și activarea răspunsului imun antitumoral.
Rezultatele sugerează că un medicament ieftin, bine cunoscut și deja aprobat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale ar putea fi folosit pentru a îmbunătăți eficiența tratamentului oncologic.
Inhibitorii PARP, precum olaparib, reprezintă una dintre cele mai importante clase de terapii țintite utilizate în prezent în oncologie. Ei exploatează conceptul de letalitate sintetică, fiind deosebit de eficienți în tumorile cu defecte ale mecanismelor de reparare a ADN-ului prin recombinare omoloagă (HR), în special cele care prezintă mutații ale genelor BRCA1 sau BRCA2.
Totuși, doar o parte dintre pacienți prezintă aceste alterări genetice. În plus, chiar și la pacienții care răspund inițial la tratament apare frecvent rezistența terapeutică, ceea ce limitează beneficiul clinic pe termen lung. De aceea, identificarea unor strategii care să extindă eficacitatea inhibitorilor PARP către tumorile HR-proficiente și BRCA wild-type reprezintă o prioritate în cercetarea oncologică.
Cum a fost identificat telmisartanul
Autorii au pornit de la o analiză de tip high-throughput screening, evaluând sute de medicamente deja aprobate de FDA pentru a identifica molecule capabile să reducă expresia PD-L1 la nivelul celulelor tumorale.
Surprinzător, telmisartanul s-a remarcat drept singurul blocant al receptorului angiotensinei II care:
- reduce expresia PD-L1 în celulele tumorale;
- acționează sinergic cu olaparibul;
- stimulează puternic răspunsul imun prin activarea căii STING și producția de interferon de tip I.
Interesant este faptul că niciun alt ARB testat (losartan, candesartan, irbesartan, azilsartan sau eprosartan) nu a demonstrat aceleași efecte, sugerând că mecanismul este specific telmisartanului și nu reprezintă un efect de clasă.
Mai mult decât sensibilizarea tumorii la inhibitorii PARP
Inițial, cercetătorii au presupus că telmisartanul îmbunătățește eficiența olaparibului prin reducerea PD-L1 și inducerea unei stări similare deficitului BRCA (“BRCAness“).
Rezultatele au fost însă mai complexe. Experimentele au arătat că efectul benefic al telmisartanului persistă chiar și în celulele tumorale lipsite complet de PD-L1, ceea ce demonstrează existența unui mecanism independent de această proteină. În plus, medicamentul nu afectează recombinarea omoloagă, ceea ce înseamnă că nu transformă tumora într-una HR-deficientă.
Aceste observații sugerează existența unei căi biologice complet diferite prin care telmisartanul crește sensibilitatea la olaparib.
Activarea sistemului STING – cheia răspunsului imun
Analizele moleculare au evidențiat că asocierea dintre telmisartan și olaparib determină:
- acumularea unei cantități mai mari de ADN citoplasmatic;
- activarea accentuată a căii STING (Stimulator of Interferon Genes);
- fosforilarea proteinei TBK1;
- creșterea expresiei unor chemokine precum CXCL9 și CCL5;
- o producție mult mai mare de interferon beta (IFN-β) și a genelor stimulate de interferon (ISG15, MX1, IFIT1, IFIT3, IRF7 etc.).
Aceste modificări transformă tumora într-un mediu mult mai imunogenic, facilitând recrutarea și activarea celulelor sistemului imun împotriva cancerului.
Rezultatele au fost confirmate și la animale
Modelele murine au confirmat observațiile din laborator. În timp ce telmisartanul sau olaparibul administrate separat au avut un efect modest asupra creșterii tumorale, combinația celor două medicamente a determinat o inhibare semnificativă a dezvoltării tumorii.
Mai mult, atunci când cercetătorii au blocat receptorul pentru interferonul de tip I (IFNAR1) sau au utilizat șoareci lipsiți genetic de această cale de semnalizare, beneficiul combinației a dispărut aproape complet.
Rezultatele demonstrează că interferonul de tip I reprezintă un element esențial al mecanismului prin care telmisartanul amplifică efectele inhibitorilor PARP.
În mod similar, eliminarea proteinei STING din celulele tumorale a redus semnificativ eficiența combinației terapeutice, confirmând rolul central al acestei căi de semnalizare.
De ce este important acest studiu
Rezultatele au implicații importante pentru dezvoltarea terapiilor oncologice. În prezent, utilizarea inhibitorilor PARP este limitată în principal la pacienții cu mutații BRCA sau alte defecte de recombinare omoloagă. Dacă efectele observate în acest studiu vor fi confirmate clinic, telmisartanul ar putea extinde indicațiile acestor terapii către un număr mult mai mare de pacienți, inclusiv cei cu tumori BRCA wild-type.
În plus, activarea răspunsului imun prin intermediul căii STING ar putea transforma inhibitorii PARP într-o componentă mai eficientă a strategiilor de imunoterapie combinată.
Un avantaj major îl reprezintă faptul că telmisartanul este deja un medicament aprobat, cu profil de siguranță bine cunoscut și administrare orală, ceea ce facilitează semnificativ implementarea rapidă în studiile clinice.
De la laborator către practica clinică
Pornind de la aceste rezultate, autorii au inițiat deja un studiu clinic (NCT06168487) care evaluează asocierea telmisartanului cu olaparib și alte terapii care induc leziuni ADN la pacienții cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare.
Dacă rezultatele clinice vor confirma observațiile preclinice, telmisartanul ar putea deveni unul dintre cele mai interesante exemple recente de repoziționare a unui medicament cardiovascular în oncologie.
Mai mult, studiul evidențiază importanța explorării unor mecanisme biologice diferite de cele clasice ale inhibitorilor PARP. În loc să acționeze exclusiv asupra mecanismelor de reparare a ADN-ului, combinația cu telmisartan pare să transforme tumora într-o țintă mai vizibilă pentru sistemul imun, ceea ce poate deschide noi direcții pentru dezvoltarea terapiilor personalizate în cancerele considerate până acum mai puțin sensibile la această clasă de medicamente.