„Hemofilia va fi vindecată până în anul 2000” – declarația Organizației Mondiale a Sănătății din martie 1994. 23 de ani mai târziu putem afirma, în sfârșit, că suntem mai aproape ca niciodată de vindecarea hemofiliei prin terapii genice. Două studii publicate recent în New England Journal of Medicine anunță o revoluție în tratarea hemofiliei A și B, arătând primele rezultate încurajatoare ale modificării genelor care codifică factorii de coagulare VIII și IX.
„Primul lucru pe care pot să-l spun e că am fost impresionați de aceste rezultate. Ratele sângerărilor au ajuns la zero sau aproape de zero, iar calitatea vieții a fost îmbunătățită într-un mod inimaginabil” – Prof. John Pasi, unul dintre investigatori, de la London School of Medicine
Principalele informații din studii:
- după administrarea terapiei genice valorile factorilor de coagulare s-au menținut în limite normale și după 1 an
- episoadele hemoragice s-au redus de la 16 pe an la mai puțin de unul pe an
- s-a observat o expresie susținută a activității coagulante a factorului IX
- profilaxia cu factorii coagulării a putut fi întreruptă și evenimentele hemoragice s-au redus până la zero sau aproape de zero
- nu s-au înregistrat cazuri de toxicitate hepatică severă și nici un răspuns imun îndreptat împotriva noului tratament.
De ce să folosim terapia genică și nu administrarea factorului de coagulare care lipsește, ca până acum?
Hemofilia e o boală genetică ce presupune tulburări ale procesului normal de coagulare, determinând sângerări prelungite, și se prezintă sub două forme principale: 80% dintre pacienți au mutații la nivelul genei care codifică factorul VIII al coagulării – hemofilia A și 20% au mutații în gena pentru factorul IX – hemofilia B.
În țările dezvoltate, standardul terapiei pentru pacienții cu hemofilie A (care reprezintă cel mai frecvent tip de hemofilie), în prezent, este administrarea profilactică a factorului VIII. Acolo unde această variantă nu este disponibilă, se practică administrarea factorului la nevoie (terapie „on demand”).
Posibilitatea de administrare exogenă a factorului VIII a reprezentat o îmbunătățire majoră a calității vieții pacienților, reducând hemoragiile semnificativ. Totuși, acest tratament profilactic înseamnă administrarea un injecții intravenoase, de 3 ori pe săptămână, toată viața, ceea ce ridică probleme de aderență la terapie.
Deși profilaxia a fost adoptată pe scară largă în Europa și SUA, sângerările care determină afectarea articulațiilor cu un impact important asupra stilului de viață al pacientului încă sunt o problemă, mai ales dacă nivelul factorului VIII ajunge sub 1 UI/ dl.
Introducerea tratamentului genetic pe scară largă ar putea însemna un moment istoric în evoluția hemofiliei, iar noile studii marchează începutul introducerii unui tratament CURATIV pentru hemofilie.
„ Nu aș spune că au găsit leacul pentru hemofilie, dar pentru prima dată viitorul pare promițător. Adevărata inovație este că au obținut un rezultat constant. Nu am mai văzut asta până acum” – Federico Mingozzi, genetician la institutul de cercetare INSERM.
Cum funcționează terapia genică?
Prin terapie genică se înțelege o tehnică de a introduce un acid nucleic (ADN, ARN) în celulele unui pacient, cu scopul de a trata anumite boli. Există metode care folosesc vectori virali (nano-particule biologice), adică virusuri modificate și metode non-virale care se bazează pe complexele ADN (naked DNA).
Atunci când un virus infectează un organism, acesta introduce materialul genetic de care dispune în celula gazdă și folosește mecanismele acestei celule pentru a produce proteine și a se replica (a se înmulți).
Vectorii virali sunt instrumente folosite în biologia moleculară pentru a transfera material genetic într-o celulă. Pentru că bolile precum hemofilia presupun un defect genetic, vectorii virali sunt folosiți pentru livrarea unor copii ne-modificate ale genelor în organismul pacientului. Una dintre cele mai sigure variante în terapia genică este cea a virusurilor adeno-asociate ( AAV – adeno-associated virus).
Metodele non-virale sunt considerate superioare, deoarece permit producerea de proteine pe scară largă și presupun un răspuns imun mai scăzut din partea gazdei (orice element străin introdus în organism presupune o reacție din partea sistemului imunitar)
Terapia genică pentru tratamentul hemofiliei B
Într-un studiu publicat recent în New England Journal of Medicine, 10 bărbați care au primit terapia genică pentru hemofilia B produc acum factorul IX în limite normale. Episoadele hemoragice s-au redus de la unul pe lună la mai puțin de unul pe an.
Compania biotehnologică Spark a dezvoltat terapia și a derulat studiul în colaborare cu Pfizer. Factorul coagulării astfel obținut este de 8 ori mai puternic decât în mod normal și se numește factorul IX Padua, fiind descoperit în 2009 într-o familie italiană. Gena e transportată la ficat, acolo unde se produce factorul coagulării printr-un virus inactivat – vector viral adeno-asociat.
Studiile anterioare care au vizat terapia genică pentru hemofilia B nu avut rezultate bune deoarece sistemul imun al pacienților distrugea celulele modificate sau nu se producea suficient factor. În acest studiu, celulele hepatice au fost programate să producă o versiune mult mai potentă a proteinei care reprezintă factorul IX, ceea ce a permis utilizarea unei doze mai mici din vectorul viral, minimizând astfel răspunsul imun.
9 din 10 bărbați nu au înregistrat niciun episod de sângerare iar în singurul caz unde a fost nevoie de administrarea factorului s-a redus doza cu până la 91%.
„Studiul este mic, dar foarte promițător și cred că terapia genică pentru hemofilia B o sa fie la dispoziția noastră într-un timp foarte scurt, peste câțiva ani. Una dintre întrebările cheie este cât va dura efectul? Dispare în timp? Până acum, după un an, acest lucru nu pare să se întâmple” – Aric Parnes, director Boston Hemophilia Center, Dana-Farber
Terapia genică pentru tratarea hemofiliei A
Hemofilia A este de 6 ori mai frecventă decât hemofilia B. Totuși, nimeni nu se aștepta ca terapia genică pentru hemofilia A să se dovedească eficientă atât de repede, deoarece dimensiunile capsidei virale (învelișul proteic în care se găsește ADN-ul) nu se potriveau cu cele ale genei factorului VIII, care are 7 kilobaze, fiind mai mare decât secvența ADN corespunzătoare factorului IX.
Un studiu derulat de compania BioMarin și publicat, de asemenea, în New England Journal of Medicine, a evaluat terapia genică în hemofilia A.
Pentru includerea în studiu, au fost selectați 9 adulți cu hemofilie A severă, fără istoric de dezvoltare a inhibitorilor. 8 participanți se aflau pe tratament profilactic, iar unul folosea factorul la nevoie.
Pacienții au fost împărțiți în 3 grupuri, pe baza concentrației vectorului – grupuri cu doză joasă, intermediară și crescută. Toți pacienții care au primit terapie profilactică anterior au fost scoși de pe profilaxie, însă li s-a permis auto-administrarea factorului în caz de evenimente hemoragice după terapia genică.
Principalul obiectiv al studiului a fost profilul de siguranță. Pentru evaluarea eficienței terapiei s-a urmărit o activitate a factorului VIII de cel puțin 5 UI/dl în săptămâna 16 după transferul genetic. Rezultatele arată că:
- În grupul care a primit doze mari, activitatea factorului VIII a fost mai mare de 5 UI/dl între săptămânile 2 și 9 după transferul genetic pentru toți pacienții incluși
- Pentru 6 din 7 pacienți din acel grup nivelul a crescut la valori normale ( > 50 UI/dl) și s-a menținut până la un an
- La grupul care a primit doze mari, rata anuală medie a sângerărilor a scăzut de la 16 evenimente hemoragice, înaintea studiului, la numai un eveniment, după terapia genică
- După 52 de săptămâni, nivelul mediu a fost de 77 UI/dl
- Principala reacție adversă a fost creșterea valorilor ALT de 1,5 ori mai mari față de normal
- Nu s-au detectat anticorpi anti-factor VIII
Cât de mult durează efectul acestei terapii? Este cost-eficientă?
Perioada de urmărire este mică, de doar un an, este prea devreme să evalueze eficacitatea pe termen lung, însă dr. Lindsey George, de la Children’s Hospital of Philadelphia, investigator în studiul despre hemofilia B este de părere că această terapie va putea fi administrată o singură dată în viața pacientului. Alte studii au arătat că efectul durează până la 8 ani pe subiecți umani și 12 ani pe modele animale.
Costurile pe an pentru un pacient care își administrează factorul de coagulare ajunge la 200.000 de dolari, iar pentru cei cu inhibitori este mult mai ridicat.
Dacă se va aproba ca terapie de referință în hemofilie, terapia genică ar putea ajunge și la 1 milion de dolari pe doză. Cu toate acestea, Mark Skinner, fostul președinte al World Federation of Hemophilia, explică faptul că oricum costurile pe un an pentru un pacient cu hemofilie în formă severă ajung și până la 750.000$, iar terapia genică se administrează o singură dată.
Dacă terapia genică va determina revoluția mult așteptată, pacienții cu inhibitori nu vor fi eligibili de la început. Motivul este reprezentat de posibilitatea dezvoltării de anticorpi la materialul viral introdus în organism, deși până acum nu s-a întamplat acest lucru.
Glenn Pierce, cercetător la BioMarin, este de părere că din moment ce tratamentul actual pentru cei cu inhibitori este administrarea unei cantități mai mari de factor, același lucru se poate face și cu terapia genică:
„Hai să construim un mic bioreactor în organism care să fabrice cantități constante de factor VIII”
Cu toate acestea, nicio companie nu este dispusă să investească în acest sens până când un produs nu va fi validat mai întâi pentru pacienții cu hemofilie fără inhibitori. Biomarin își propune să deruleze încă două studii, unul la sfârșitul anului acesta și unul la începutul anului viitor, folosind doze diferite pentru hemofilia A.
Articole similare: