#ILC2019: O nouă tiazolidindionă de generația a II-a reduce markerii de afectare hepatică în steatohepatita nonalcoolică
MSDC-0602K, o nouă tiazolidindionă de generația a II-a, a demonstrat îmbunătățirea semnificativă a nivelului enzimelor hepatice, fibrozei și markerilor glicemici, cu afecte adverse minore, la pacienții cu steatohepatită non-alcoolică (NASH). Rezultatele favorabile au fost prezentate în cadrul Congresului Internațional de Hepatologie 2019, organizat la Viena, Austria.
Analiza intermediară a studiului EMMINENCE de fază 2b aflat în desfășurare a arătat efectul pozitiv al MSDC-0602K asupra probelor funcționale hepatice și markerilor de fibroză după 6 luni de tratament al pacienților cu steatohepatită non-alcoolică confirmată histopatologic.
În studiu au fost înrolați 402 pacienți cu scor de activitate al steatozei hepatice independente de consumul de alcool (NAFLD) ≥4, balonizare și inflamație ≥1, fibroză de grad F1–3. Peste jumătate dintre pacienți asociau diabet zaharat de tip 2 și peste 60% aveau grad al fibrozei ≥F2. Subiecții au fost împărțiți randomizat astfel încât să primească zilnic:
- MSDC-0602K 62.5 mg;
- MSDC-0602K 125 mg;
- MSDC-0602K 250 mg;
- placebo.
Analiza intermediară prezentată a inclus primii 328 de pacienți, care finalizaseră perioada de 6 luni de tratament.
MSDC-0602K in doză zilnică de 125 mg a demonstrat îmbunătățirea majorității markerilor după 6 luni, și anume: reducerea semnificativă statistic a transaminazelor (ALT – 27.0%; AST – 21.3%), bilirubinei, fosfatazei alcaline, gamma-glutamil-transferazei, gradului de fibroză (scor APRI și Fibro Test). Scăderea ALT (alanin aminotransferază) s-a observat și în cazul dozei de 250 mg de MSDC-0602K (20.1%). În cazul pacienților diabetici, toate dozele au condus către reducerea nivelului hemoglobinei glicozilate (HbA1c – marker al controlului glicemic).
Profilul reacțiilor adverse înregistrate a fost similar între grupurile tratate cu MSDC-0602K și placebo. Este de menționat creșterea ponderală ușoară (≤2%) dependentă de doză, observată în cazul pacienților tratați cu MSDC-0602K de 125 mg și de 250 mg. Este important faptul că, spre deosebire de pioglitazonă, nu s-a observat o diferență între grupurile de control și cel martor în privința edemelor periferice.
„Acesta este cel mai mare studiu clinic de fază 2b realizat la pacienții cu NASH diagnosticată histopatologic. Analiza intermediară arată ca MSDC-0602K are efecte semnificative asupra multor markeri hepatici și validează strategia de a dezvolta noi tiazolidindione, cu potențialul de a ameliora steatohepatita non-alcoolică, fibroza și de a îmbunătăți controlul glicemic la cei care asociază diabet.” – cercetătorul principal al studiului, Dr. Stephen Harrison, Universitatea Oxford, Marea Britanie.
„Studiul este foarte interesant deoarece datele preliminare sunt promițătoare și sugerează potențialul de a scădea markerii de afectare hepatică și fibroza, în absența unor efecte adverse semnificative. Așteptăm să vedem și rezultatele analizelor histopatologice ale biopsiile hepatice.” – Prof. Philip Newsome, vice-secretar al Asociației Europene pentru Studiul Ficatului (EASL).
Steatohepatita non-alcoolică
Conform statisticilor, aproximativ 25% din populație prezintă steatoză hepatică independentă de alcool (NAFLD), asociată frecvent cu tulburări metabolice precum diabet zaharat de tip 2 și obezitate. Dintre aceștia, 60% progresează spre steatohepatită non-alcoolică (NASH), care poate progresa mai departe spre ciroză, insuficiență hepatică și carcinom hepatocelular. Prevalența NAFLD/NASH este în creștere la nivel mondial, în SUA aproximându-se o creștere a numărului de cazuri de NASH de la 16.5 milioane la 27 de milioane între anii 2015-2030.
Steatohepatita non-alcoolică se caracterizează prin inflamație și acumularea de grăsimi la nivelul ficatului. În momentul de față, nu există un tratament aprobat pentru aceste afecțiuni, în general utilizându-se vitamina E și pioglitazonă. Beneficiile acestora se opresc însă la pacienții non-diabetici. Dovezile asupra utilității în stadiul de ciroză sunt limitate. Aceste terapii nu determină vindecarea steatohepatitei și nu îmbunătățesc semnificativ gradul de fibroză. În momentul de față există în dezvoltare o serie de produse farmacologice cu profil de eficacitate mai bun.
Tiazolidindione
Tiazolidindionele sunt una dintre clasele de medicamente investigate pentru potențialul efect de reducere a afectării hepatice. Această clasă terapeutică este o abordare nouă și promițătoare de tratament a NASH, pentru care încă nu există un tratament aprobat.
Tiazolidindionele cresc sensibilitatea la insulină prin acțiunea la nivelul factorului de trancripție al PPARy (receptor gamma activat de proliferare a peroxizomilor). Până acum, utilizarea lor a fost limitată din cauza efectelor adverse. Recent au fost identificate locuri de legare a tiazolidindionele la nivelul transportorului piruvatului mitocondrial (MPC), pe care îl inhibă. La animale s-a observat că inhibiția acestui transportor protejează împotriva afectării hepatice. MSDC-0602K este o tiazolidindionă de generația a II-a, cu legare limitată la nivelul PPARy, însă cu legare și inhibiție a MPC.
Citește și:
-
#ILC2019: Steatoza hepatică non-alcoolică dublează riscul de deces prin ciroză și cancer hepatic
-
#LiverMtg18. Riscul de neoplazie este crescut la pacienții cu steatoză hepatică nonalcoolică