Profilul de siguranță al terapiilor celulare CAR-T (Chimeric antigen receptor T cell therapy) ar putea fi optimizat printr-o metodă dezvoltată la Ludwig Cancer Research Center. Echipa de cercetare propune o nouă generație de terapii care permite controlul precis asupra intensității și activității celulelor CAR-T, prin utilizarea unor medicamente deja existente.
Aceste celule CAR-T modificate genetic pot fi activate, dezactivate sau ajustate ca intensitate, oferind o siguranță și eficacitate mai mare în tratamentul cancerului, în special al tumorilor solide, care sunt greu de tratat prin această metodă. Prin separarea componentelor de detectare și activare ale receptorului, cercetătorii au creat un sistem care permite activarea de la distanță cu medicamentul venetoclax și „dezactivarea” cu lenalidomidă, reducând riscul de afectare a celulelor sănătoase și evitând epuizarea celulelor imune.
Rezultatele au fost publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences și reprezintă un pas semnificativ în lupta împotriva cancerului.
Terapia cu celule CAR-T a demonstrat deja un mare potențial în tratarea unor tipuri de cancer de sânge, cum ar fi leucemia și limfomul. Aceste celule T modificate genetic sunt concepute să țintească markeri specifici de pe celulele canceroase. Cu toate acestea, tumorile solide s-au dovedit a fi mult mai dificile de tratat prin terapia CAR-T. Problemele principale includ riscul de a deteriora celulele sănătoase și suprimarea răspunsului imun de către micromediul tumoral.
Noile celule CAR-T abordează ambele probleme. Prin încorporarea unor mecanisme de control care permit activarea, dezactivarea sau ajustarea intensității celulelor CAR-T, se urmărește optimizarea profilului de siguranță, cât și a eficacității acestei terapii.
Celulele CAR-T funcționează prin exprimarea unor receptori sintetici (CAR) care recunosc și se leagă de antigene specifice de pe celulele canceroase. Acești receptori sunt, în mod tradițional, concepuți ca o structură cu un singur lanț care leagă direct recunoașterea antigenului de mecanismele de semnalizare internă ale celulei T, activând răspunsul imun. Totuși, acest design clasic lasă puțin loc pentru control odată ce celulele CAR-T sunt administrate unui pacient.
Pentru a soluționa această problemă, echipa a adoptat o abordare inovatoare, separând receptorul în două lanțuri distincte: unul pentru detectarea antigenului („lanțul receptor”) și unul pentru activare („lanțul de semnalizare”). Această divizare permite controlul extern al activității celulelor CAR-T folosind medicamente deja existente pentru tratamentul cancerului. Echipa a inclus și un modul suplimentar care permite unirea celor două lanțuri în prezența unui medicament pentru cancer numit venetoclax.
Acest sistem, cunoscut sub numele de „inducible-ON” (iON) CAR, permite reglarea intensității răspunsului celulei CAR-T în funcție de doza de venetoclax administrată. Cu cât se administrează mai mult medicament, cu atât este mai puternică activitatea de distrugere a celulelor maligne.
Pe lângă posibilitatea de activare a celulelor CAR-T, cercetătorii au introdus și un mecanism de dezactivare, în cazul în care acest lucru devine necesar. Astfel, au adăugat o componentă la lanțul de semnalizare care răspunde la un alt medicament împotriva cancerului, numit lenalidomidă. Când lenalidomida este introdusă, se leagă de receptor și semnalează degradarea acestuia, dezactivând efectiv răspunsul celulelor CAR-T. Acest sistem, cunoscut sub numele de iONØ-CAR, poate dezactiva celulele CAR-T în decurs de 4 până la 6 ore, oferind o funcție de siguranță esențială pentru a proteja țesuturile sănătoase de efectele nedorite.
Acest sistem de control dual oferă un avantaj unic în tratamentul cancerului. Pe de o parte, permite medicilor să ajusteze activitatea celulelor CAR-T, reducând astfel riscurile efectelor secundare nocive. Pe de altă parte, oferă cercetătorilor un instrument puternic pentru combaterea epuizării celulelor T, o problemă comună în care celulele imune își pierd capacitatea de a lupta împotriva tumorilor după expunerea prelungită. Prin dezactivarea periodică a celulelor CAR-T, cercetătorii cred că ar putea fi posibil să le îmbunătățească eficacitatea pe termen lung.
Faza următoare a cercetării va implica testarea CAR-urilor iON și iONØ pe diverse modele tumorale pentru a înțelege mai bine cum funcționează în diferite contexte. Cercetătorii vor explora dacă capacitatea de a controla activitatea celulelor CAR-T de la distanță poate reduce efectele toxice secundare și dacă perioadele de repaus periodic pentru celule pot îmbunătăți durabilitatea acestora în lupta împotriva cancerului.
Cu capacitatea de a ajusta fin și de a controla răspunsul imun la cerere, această nouă generație de celule CAR-T ne-ar putea aduce mai aproape de depășirea provocărilor prezentate de tumorile solide, îmbunătățind rezultatele și extinzând posibilitățile imunoterapiei în oncologie.