TRATAMENTUL de ÎNTREȚINERE de linia I cu imunoterapia AVELUMAB determină cea mai lungă rată de supraviețuire globală în cancerul urotelial avansat

  • Oncologie
  • PHARMA
Dr. Bianca Cucoș
08 septembrie 2022
Citit de 1024 ori.

Cancerele de vezică urinară se află pe locul 5 ca frecvență în România1. Dintre acestea, carcinomul urotelial este cel mai frecvent tip, reprezentând peste 90% din cazuri2. Rata de supraviețuire pentru toate stadiile, la 5 ani este de 77%, în timp ce rata de supraviețuire pentru formele avansate de boală este de doar 6,4%. Aproximativ 44% din cazuri sunt diagnosticate la persoane cu vârste de peste 75 ani3.

Deși pentru cei mai mulți pacienți cu carcinom urotelial avansat, administrarea chimioterapiei pe bază de platină în linia I conduce la controlului bolii, răspunsurile sunt de scurtă durată din cauza apariției rezistenței, iar prognosticul pacienților în urma administrării terapiei de linia a 2-a nu este favorabil din cauza progresiei rapide a bolii4.

abonare

Tot mai multe date acumulate în ultimii ani arată că imunoterapia administrată ca tratament de întreținere de linia I poate menține și chiar extinde beneficiile chimioterapiei la pacienții cu cancer urotelial avansat, la care boala nu a progresat. Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control poate întârzia momentul administrării următoarei linii terapeutice și are efect sinergic cu tratamentul citotoxic. În prezent, ghidurile NCCN și ESMO recomandă administrarea inhibitorului PD-L1, avelumab (BAVENCIO), ca tratament de întreținere de linia I pentru carcinomul urotelial avansat2,5.

În ianuarie 2021, Comisia Europeană a aprobat monoterapia cu avelumab ca monoterapie de întreținere de primă linie la pacienții adulți cu carcinom urotelial avansat, localizat sau metastatic care nu progresează după chimioterapia pe bază de platină6.

În Iulie 2022, Casa Națională de Sănătate din România a compensat AVELUMAB ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu carcinom urotelial avansat local sau metastatic care nu manifestă progresie după chimioterapia pe bază de platină, fiind singura imunoterapie compensată pentru această indicație.

Rolul imunoterapiei pentru tratamentul de întreținere în cancerul urotelial

Conform studiilor randomizate, până la 79% dintre pacienții cu cancer urotelial metastatic obțin controlul bolii prin chimioterapia pe bază de platină în linia I. Cu toate acestea, pentru cei mai mulți pacienți se înregistrează progresia bolii în primele 9 luni de la inițierea tratamentului7. Supraviețuirea generală mediană este între 12-14 luni pentru combinația cisplatină și gemcitabină și 9,3-9,8 luni cu carboplatină și gemcitabină8.

Carcinomul urotelial prezintă caracteristici biologice care îl fac o țintă ideală pentru imunoterapie9. Este un tip tumoral caracterizat de o încărcătură mutațională ridicată exprimând la suprafața celulelor tumorale neoantigene care pot fi recunoscute de sistemul imun. Acesta se află pe locul 4 în ceea ce privește încărcătura tumorală mutațională, după melanom și anumite subtipuri de cancer pulmonar. Cancerele cu o rată mare a mutațiilor somatice răspund mai bine la imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control.

De asemenea, pe lângă efectele citotoxice, chimioterapia are efecte imunologice (ex. realizează depleția tipurilor celulare care întrețin mediul imunosupresiv, crește expresia antigenelor tumorale). Dacă se administrează și un inhibitor al punctelor de control, efectul la nivelul sistemului imun s-a dovedit sinergic. Studiile arată că imunoterapia este mai eficientă la pacienții care au răspuns la chimioterapie decât la cei care nu au răspuns10. Terapia de întreținere în linia 1 țintește populații celulare care persistă după chimioterapie, înainte de progresia bolii, crește infiltrarea limfocitară la nivelul tumoral, realizează depleția celulelor imunosupresoare și activează anumite tipuri de limfocitele T.

Avelumab

Studiul Javelin Bladder 100

În studiul Javelin Bladder 100, care a stat la baza autorizării imunoterapiei cu avelumab la nivel internațional, s-a demonstrat faptul că terapia de întreținere de prima linie cu avelumab după chimioterapie crește semnificativ supraviețuirea globală (OS, overall survival) , comparativ cu tratamentul paliativ standard (BSC best supportive care) în carcinomul urotelial avansat, în cazurile la care boala nu a progresat după chimioterapia pe bază de platină, administrată în linia I. Beneficiile s-au observat pentru toate grupurile, indiferent de statusul PD-L111. Acesta este primul studiu de la introducerea chimioterapiei care a demonstrat creșterea supraviețuirii în cancerul urotelial metastatic.

Adăugarea tratamentului de întreținere cu avelumab la tratamentul paliativ a îmbunătățit evoluția pacienților cu carcinom urotelial, inclusiv cei care au continuat să primească terapie de linia a II-a, rezultatele fiind susținute și de date recente, din noile analize ale studiului Javelin Bladder 100, prezentate la ASCO 202212

După o perioadă de urmărire de 38 de luni, supraviețuirea globală s-a menținut superioară la toți pacienții din grupul care a primit avelumab (mOS 23,8 luni) și tratamentul paliativ standard comparativ cu cei care au primit doar tratamentul paliativ (mOS 15,0 luni). Terapia de întreținere s-a asociat cu beneficii importante, indiferent dacă pacienții au înregistrat un răspuns complet, răspuns parțial sau boala stabilă după chimioterapia de linie I.

La 38 de luni, 12,3% dintre pacienți încă primeau terapia de întreținere cu avelumab (în acest subgrup, durata mediană de tratament a fost de 154 de săptămâni). 60% dintre cei care au întrerupt imunoterapia au primit tratament de linia a 2-a.

O altă analiză a studiului JAVELIN Bladder 100 a arătat că pacienții care primesc avelumab în linia I de întreținere obțin o perioadă mai lungă până la finalul terapiei de linia a 2-a comparativ cu cei care primesc doar tratament paliativ (mPFS2 14,8 luni versus 9,2 luni)13.

Toate aceste date au avut un rol imediat în informarea managementului terapeutic. Datele de siguranță pe termen lung și procentul mare de pacienți sub tratament la 2 ani arată fezabilitatea schemei terapeutice care include imunoterapia de întreținere.

Deși chimioterapia reprezintă încă standardul terapeutic, tratamentul carcinomului urotelial a fost revoluționat de introducerea terapiilor inovatoare precum imunoterapiile, terapiile țintite și conjugatele anticorp-medicament. Această schimbare a fost posibilă datorită înțelegerii biologiei cancerelor uroteliale, facilitate de noile tehnologii moleculare. De asemenea, noile studii bazate pe analize genomice și transcriptomice au condus la o clasificare moleculară a carcinomului urotelial în șase subtipuri moleculare cu prognostic diferit și răspunsuri diferite la terapie, ceea ce marchează o etapă distinctă în managementul bolii, bazată pe principiile medicinei personalizate9,14

AVELUMAB (BAVENCIO)

Avelumabul este un anticorp monoclonal imunoglobulină umană G1 (IgG1) care țintește ligandul 1 al distrugerii programate (PD-L1). Avelumabul se leagă de PD-L1 și blochează interacțiunea dintre PD-L1 și receptorii pentru distrugerea programată 1 (PD-1) și B7.1. Acest lucru elimină efectele supresoare ale PD-L1 asupra celulelor T citotoxice CD8+, ducând la restaurarea răspunsurilor antitumorale ale celulelor T. De asemenea, s-a demonstrat că avelumabul induce liza directă a celulelor tumorale mediată de celulele tip natural killer (NK) prin intermediul citotoxicității mediate celular, dependentă de anticorp (ADCC). 15

Bavencio este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu carcinom urotelial (CU) avansat local sau metastatic care nu manifestă progresie după chimioterapia pe bază de platină.15

Doza recomandată de Bavencio în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.15

În studiul de înregistrare Javelin Bladder 100 au fost incluși pacienți cu cancer urotelial avansat local nerezecabil sau metastatic care nu au progresat după 4-6 cicluri de chimioterapie cu gemcitabină + cisplatin/ carboplatin și care au avut un interval liber de tratament între 4 și 10 săptămâni de la ultima doză de chimioterapie11.

programul JAVELIN studii clinicie avelumab (bavencio)
Programul JAVELIN: studii clinice avelumab (bavencio)

Referințe:

  1. Globocan Romania 2020
  2. NCCN Bladder cancer guidelines v 2.2022
  3. Cancer Stat Facts: Bladder Cancer (NIH)
  4. Faltas BM, et al Clonal evolution of chemotherapy-resistant urothelial carcinoma. Nat Genet. 2016 Dec;48(12):1490-1499
  5. Powless et al, Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment, and follow-up, VOLUME 33, ISSUE 3, P244-258, MARCH 01, 2022
  6. European Commission Approves BAVENCIO® (avelumab) for First-Line Maintenance Treatment of Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma
  7. Eyck et al, Clinical Evaluation of Avelumab in the Treatment of Advanced Urothelial Carcinoma: Focus on Patient Selection and Outcomes, Cancer Management and Research 2022:14 729–738
  8. De Santis M et al, Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer who are unfit for cisplatin-based chemotherapy: EORTC study 30986. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):191-9.
  9. Audisio, M. et al, Metastatic Urothelial Carcinoma: Have We Take the Road to the Personalized Medicine? Cells 2022, 11, 1614. https://doi.org/10.3390/cells11101614
  10. Amedeo Medicine facts
  11. Powles T et al, Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma, N Engl J Med 2020; 383:1218-1230
  12. Powles T et al, Avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Long-term follow-up results from the JAVELIN Bladder 100 trial, Journal of Clinical Oncology 40, no. 6_suppl (February 20, 2022) 487-487.
  13. Powles T et al, Avelumab first-line (1L) maintenance plus best supportive care (BSC) versus BSC alone for advanced urothelial carcinoma (UC): Analysis of time to end of next-line therapy in JAVELIN Bladder 100. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 4525-4525.
  14. Yoichi F et al, Molecular classification and diagnostics of upper urinary tract urothelial carcinoma, Cancer Cell, 39, 6, 2021, 793-809
  15. Bavencio Rezumatul caracateristicilor produsului Februarie 2022
  16. Lista medicamentelor compensate prin HG 720/2008 și Ordinul CNAS 183/31.03.2022.

➤