Reducerea cu aproximativ 78% a nivelurilor de lipoproteină(a) [Lp(a)] prin tratamentul cu pelacarsen nu s-a asociat cu o reducere semnificativă a riscului de evenimente cardiovasculare majore la pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică preexistentă. Acestea sunt rezultatele studiului de fază III Lp(a)HORIZON, prezentate în cadrul congresului American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2026 și publicate simultan în New England Journal of Medicine și NEJM Evidence.
Rezultatele sunt surprinzătoare, având în vedere dovezile epidemiologice și genetice care susțin rolul Lp(a) ca factor de risc independent și cauzal pentru bolile cardiovasculare aterosclerotice. Deși pelacarsen a demonstrat o eficacitate importantă în reducerea concentrațiilor circulante de Lp(a), acest efect nu s-a tradus într-un beneficiu clinic în prevenția cardiovasculară secundară.
Studiul reprezintă un moment important pentru dezvoltarea terapiilor care vizează specific Lp(a), evidențiind faptul că reducerea unui biomarker asociat cauzal cu boala nu garantează, în mod automat, reducerea evenimentelor clinice. Rezultatele nu exclud posibilitatea ca alte terapii, cu mecanisme de acțiune diferite sau administrate în alte etape ale bolii, să demonstreze beneficii cardiovasculare.
Lp(a)HORIZON: reducere importantă a Lp(a), fără beneficii cardiovasculare demonstrate
Lp(a)HORIZON este un studiu internațional, randomizat, dublu-orb, controlat placebo, desfășurat în 797 de centre din 42 de țări. Au fost incluși peste 8.300 de adulți cu boală cardiovasculară preexistentă și valori crescute ale Lp(a), de cel puțin 70 mg/dL.
Participanții au primit fie pelacarsen, în doză de 80 mg administrată subcutanat lunar, fie placebo, pe lângă tratamentul standard pentru reducerea riscului cardiovascular. Perioada mediană de monitorizare a fost de aproximativ 4,7 ani.
Vârsta medie a participanților a fost de aproximativ 60 de ani, 27% fiind femei. Majoritatea prezentau antecedente de infarct miocardic (82%), iar 26% aveau diabet zaharat. Valoarea mediană a Lp(a) la includere a fost de 109 mg/dL, corespunzătoare unui profil de risc cardiovascular crescut.
Obiectivul principal a fost evaluarea timpului până la apariția primului eveniment cardiovascular major, definit printr-un indicator compozit care a inclus decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic nonfatal, accidentul vascular cerebral ischemic nonfatal sau revascularizarea coronariană urgentă care a necesitat spitalizare.
După 12 luni de tratament, pelacarsen a determinat o reducere a Lp(a) de aproximativ 78% față de valorile inițiale. Cu toate acestea, incidența evenimentelor cardiovasculare majore a fost similară între grupurile de tratament: 12,3% în grupul pelacarsen și 12,1% în grupul placebo.
Nu a fost identificată o reducere semnificativă a riscului de evenimente cardiovasculare nici în subgrupul participanților cu valori inițiale ale Lp(a) de cel puțin 90 mg/dL. Analizele suplimentare, care au evaluat diferite combinații de evenimente cardiovasculare, mortalitatea și caracteristicile clinice ale participanților, au confirmat absența unui beneficiu semnificativ.
În ceea ce privește profilul de siguranță, evenimentele adverse grave au fost raportate la 37,3% dintre pacienții tratați cu pelacarsen și la 41,1% dintre cei care au primit placebo. Cu toate acestea, reacțiile la locul injectării, manifestările asemănătoare gripei și reacțiile alergice au fost mai frecvente în grupul pelacarsen. Au fost raportate 19 cazuri de anafilaxie în acest grup, comparativ cu niciun caz în grupul placebo. Întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost, de asemenea, mai frecventă la pacienții care au primit pelacarsen.
De ce este importantă lipoproteina(a) în evaluarea riscului cardiovascular?
Lipoproteina(a) este un factor de risc cardiovascular determinat în mare parte genetic, ale cărui concentrații rămân relativ stabile de-a lungul vieții. Aproximativ una din cinci persoane la nivel mondial prezintă valori crescute ale Lp(a).
Din punct de vedere structural, Lp(a) este o particulă lipoproteică asemănătoare LDL, care conține apolipoproteina B-100, legată de o proteină specifică, apolipoproteina(a). Această structură contribuie la proprietățile aterogene ale Lp(a), precum și la mecanismele inflamatorii și protrombotice asociate cu riscul cardiovascular.
Nivelurile crescute de Lp(a) sunt asociate cu un risc mai mare de infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic și stenoză aortică calcifică. Spre deosebire de LDL-colesterol, concentrațiile de Lp(a) sunt influențate foarte puțin de modificările stilului de viață și nu sunt reduse semnificativ de tratamentul cu statine.
Studiile observaționale și analizele de randomizare mendeliană au furnizat dovezi importante privind relația cauzală dintre Lp(a) și boala cardiovasculară aterosclerotică. Totuși, demonstrarea acestei asocieri nu este echivalentă cu demonstrarea faptului că reducerea farmacologică a Lp(a), la pacienții cu boală cardiovasculară deja instalată, va produce în mod obligatoriu beneficii clinice.
Pelacarsen este un oligonucleotid antisens conceput pentru a inhiba sinteza apolipoproteinei(a) la nivel hepatic, reducând astfel producția de Lp(a). Prin mecanismul său de acțiune, medicamentul vizează direct o componentă moleculară implicată în riscul cardiovascular, spre deosebire de tratamentele hipolipemiante convenționale, care acționează predominant asupra LDL-colesterolului.
Ce înseamnă rezultatele pentru viitorul terapiilor care țintesc Lp(a)?
Rezultatele Lp(a)HORIZON ridică întrebări importante privind relația dintre reducerea concentrațiilor circulante de Lp(a) și prevenirea evenimentelor cardiovasculare.
Una dintre posibilele explicații este legată de momentul inițierii tratamentului. Participanții aveau deja boală cardiovasculară manifestă, iar expunerea cumulativă la niveluri crescute de Lp(a) ar fi putut contribui, de-a lungul mai multor decenii, la dezvoltarea unor leziuni aterosclerotice avansate. În aceste condiții, reducerea Lp(a) într-o etapă tardivă ar putea să nu fie suficientă pentru modificarea riscului clinic pe durata monitorizării.
O altă ipoteză privește amploarea și durata reducerii Lp(a), precum și particularitățile mecanismului de acțiune al pelacarsenului. Aceste explicații rămân însă ipoteze, care necesită evaluare în studii suplimentare.
Este important de subliniat că Lp(a)HORIZON a evaluat o anumită intervenție terapeutică, într-o populație de pacienți cu boală cardiovasculară preexistentă. Rezultatele nu pot fi extrapolate automat la alte medicamente care reduc Lp(a) sau la utilizarea acestora în prevenția primară.
În prezent, sunt în desfășurare alte studii clinice care investighează terapii inovatoare pentru reducerea Lp(a), inclusiv molecule bazate pe tehnologia ARN interferent de mici dimensiuni (siRNA). Aceste terapii pot obține reduceri mai pronunțate și mai susținute ale Lp(a), însă beneficiile lor asupra evenimentelor cardiovasculare trebuie demonstrate prin rezultate clinice, nu doar prin modificarea biomarkerilor.
În același timp, rezultatele negative ale Lp(a)HORIZON nu diminuează importanța determinării Lp(a) în evaluarea riscului cardiovascular. Recomandările actuale susțin măsurarea nivelului de Lp(a) cel puțin o dată în viața adultă, pentru identificarea persoanelor cu risc crescut și personalizarea strategiilor de prevenție.
La persoanele cu valori crescute ale Lp(a), controlul intensiv al factorilor de risc modificabili, inclusiv LDL-colesterolul, hipertensiunea arterială, diabetul și fumatul, rămâne esențial.
Lp(a)HORIZON evidențiază diferența dintre eficacitatea biologică a unui tratament și beneficiul său clinic. Deși reducerea Lp(a) rămâne o direcție importantă de cercetare în medicina cardiovasculară de precizie, rezultatele subliniază necesitatea validării clinice a strategiilor terapeutice care vizează acest factor de risc genetic.
Citește și
Inteligența artificială generativă a fost utilizată pentru sprijinirea redactării acestui articol. Materialul a fost verificat, editat și aprobat de echipa Raportul de Gardă, care își asumă responsabilitatea editorială pentru conținutul publicat.