#AHA2024. Pacienții cu boală coronariană care răspund la tratamentul cu inhibitori PCSK9 ar putea fi identificați prin evaluarea biomarkerilor transcriptomici
Pacienții cu boală coronariană stabilă (CAD) care răspund bine la inhibitorul PCSK9 evolocumab (Repatha) prezintă markeri specifici de expresie genică față de cei care nu răspund, conform rezultatelor studiului YELLOW III. Această descoperire în domeniul transcriptomicii—studiul seturilor de ARN —ar putea deschide calea către tratamente cardiovasculare personalizate, conform cercetărilor realizate la Icahn School of Medicine din Mount Sinai.
Evolocumab și-a demonstrat deja eficacitatea în reducerea riscului cardiovascular rezidual pentru pacienții care nu pot obține reducerea adecvată a colesterolului LDL (LDL-C) prin statine și ezetimib. Ghidurile actuale europene și americane recomandă utilizarea sa la pacienții cu CAD stabilă, unde terapia maximă de scădere a colesterolului nu este suficientă. Totuși, studiul YELLOW III oferă o înțelegere mai profundă a motivelor pentru care unii pacienți beneficiază mai mult decât alții.
În rezultatele anterioare prezentate la întâlnirea anuală a Colegiului American de Cardiologie (ACC) din 2023, cercetătorii au demonstrat cum adăugarea evolocumab la terapia cu statine îmbunătățește morfologia plăcii de aterom la pacienții cu CAD. Acum, noile analize transcriptomice din YELLOW III, prezentate la Sesiunile Științifice ale Asociației Americane a Inimii (AHA) din 2024, arată că aceste schimbări ar putea fi rezultatul reducerii inflamației, stresului oxidativ și îmbunătățirii funcției mitocondriale.
În ciuda rezultatelor favorabile demonstrate până acum de evolocumab, aproximativ 20% dintre pacienții din YELLOW III au fost clasificați drept nonresponderi. Nivelurile lor de LDL au scăzut semnificativ—la valori de 30-40 mg/dL—dar imagistica nu a arătat nicio îmbunătățire a caracteristicilor plăcii de aterom. Această discrepanță i-a determinat pe cercetători să investigheze diferențele genetice dintre pacienții care au răspuns la tratament și cei care nu au răspuns.
Analiza transcriptomică a dezvăluit diferențe semnificative. Cei care răspuneau la tratament au prezentat activarea unor căi moleculare asociate cu îmbunătățirea funcției mitocondriale, ceea ce probabil contribuie la reducerea conținutului lipidic al plăcii și la creșterea grosimii stratului fibros. În schimb, aceste căi rămân inactive la nonrespondenți, sugerând o bază genetică distinctă pentru răspunsul la tratament.
Rolul mitocondriilor și al expresiei genice
Dintre cei 137 de pacienți cu CAD înscriși în YELLOW III, cei care au răspuns la evolocumab nu doar că au experimentat reduceri semnificative ale LDL-C, dar au demonstrat și îmbunătățiri în căi biologice. Studiul a identificat 571 de transcrieri inhibate, legate de adeziunea celulară și inflamație, precum și 922 de transcrieri activate, care promovează funcția mitocondrială și sinteza proteinelor. Aceste schimbări reflectă impactul mai amplu al evolocumab, dincolo de reducerea LDL-C, influențând producția de energie celulară și gestionarea stresului oxidativ.
Folosind algoritmi AI, echipa de la Mount Sinai a dezvoltat modele predictive bazate pe semnături genetice specifice. Aceste modele, care includ 38 de gene pentru grosimea stratului fibros și 71 pentru indicele lipidic, au obținut o precizie remarcabilă. Genele identificate au evidențiat procese esențiale precum semnalizarea interleukinei-10, activarea macrofagelor și degranularea neutrofilelor.
Următorii pași
Autorii studiului își propun să valorifice aceste descoperiri pentru a crea strategii de tratament personalizate. Obiectivul final este dezvoltarea unui test care să identifice biomarkeri la pacienți înainte de inițierea terapiei, permițând medicilor să determine dacă statinele, inhibitorii PCSK9 sau alte abordări sunt eficiente. Studiul YELLOW IV își propune să valideze aceste descoperiri și să perfecționeze testul predictiv. În plus, strategiile care vizează metabolismul mitocondrial ar putea oferi soluții inovatoare pentru încetinirea progresiei aterosclerozei.
Deși datele transcriptomice oferă o perspectivă asupra viitorului medicinei personalizate, acestea nu sunt încă pregătite pentru aplicare clinică de rutină. Studiul YELLOW III a aprofundat înțelegerea motivelor pentru care unii pacienți cu CAD stabil beneficiază mai mult de pe urma evolocumab. Prin dezvăluirea diferențelor de exprimare genică și evidențierea rolului funcției mitocondriale, studiul pregătește terenul pentru strategii de tratament personalizate care depășesc abordările tradiționale de reducere a lipidelor. Pe măsură ce cercetările continuă, instrumente precum testele predictive și terapiile care vizează metabolismul mitocondrial sau inflamația ar putea revoluționa gestionarea CAD, oferind speranță pentru rezultate mai bune, adaptate profilului genetic unic al fiecărui pacient.
Citește și
- Femeile cu boală coronariană nu ating țintele de tratament recomandate de ghiduri. Inegalități în controlul factorilor de risc
- STUDIU. Chiar și valorile moderat crescute de LDL-colesterol, asociate cu risc dublu de boală coronariană dacă pacienții au predispoziție genetică