Premiul Nobel pentru Medicină 2017: descifrarea mecanismelor ceasului biologic al organismului uman
După 30 de ani de cercetări continue în domeniul cronobiolologei, Jeffrey Hall, Michael Rosbash și Michael Young au câștigat premiul Nobel pentru „descoperirea mecanismelor moleculare care controlează ritmul circadian”. Aceștia au demonstrat modul în care interacțiunea dintre diferite gene și proteinele pe care le codifică determină oscilații moleculare la nivelul fiecărei celule.
Ritmul circadian reprezintă un model biologic ce explică modul în care fizologia și comportamentul unui organism se pot adapta mediului exterior, anticipând ciclul zi/noapte.
La începutul anilor ’80 în laboratorul profesorului Young de la Universitatea Rockefeller din New York și în laboratoarele profesorilor Jeffrey Hall și Michael Rosbash de la Universitatea Brandeis, Boston s-au derulat studii pentru a se descifra mecanismul din spatele ritmului circadian.
Utilizând musculița de oțet ( Drosophila Melanogaster) drept organism model, laureații premiului Nobel au izolat o genă care controlează acest ritm biologic. Gena codează o proteină care își poate supresa propria transcripție, se acumulează în celule în timpul nopții și este degradată apoi în timpul zilei. Treptat, s-au descoperit mai multe componente ale acestui mecanism, iar modelul a fost extrapolat și la alte organisme multicelulare, inclusiv la om.
Genele și ceasul biologic
În 1970, Seymour Benzer, genetician și biolog la California Institute of Technology și studentul său, Ronald Konopka, au demonstrat că mutațiile la nivelul unei gene pe care au denumit-o ulterior period (PER), întrerupeau ritmul circadian al musculiței de oțet.
Ulterior, în 1984, Jeffrey Hall și Michael Rosbash, colegi la Universitatea Bradeis au izolat gena și au descoperit că nivelurile proteinei PER oscilau pe durata unui ciclu de 24 de ore, sincron cu ritmul circadian. Ipoteza celor doi a fost că exista un proces de feedback negativ, proteina PER își poate inhiba propria sinteză și astfel se poate explica reglarea nivelului proteinei într-un ritm ciclic.
Atunci când gena period este activă, se produce ARN mesager, care e transportat în citoplasma celulei unde determină sinteza de proteine PER. Proteinele se acumulează apoi în nucleu unde detemină inhibiția genetică. La momentul respectiv, modul în care aceste molecule ajung în nucleul celulei din citoplasmă erau încă necunoscute.
A fost necesară descoperirea unei noi gene – timeless, de către Dr. Michael Young în 1994. Gena corespunde proteinei TIM, care atunci când se leagă de PER se formează un complex proteic capabil să patrundă în nucleu și să blocheze gena period. Cu toate acestea, mecanismul care explică frecvența acestor oscilații ale nivelului proteinei PER nu a fost elicidat. Dr. Young a mai identificat o genă – doubletime, responsabilă de producerea proteinei DBT care întârzie acumularea PER.
Cercetările au continuat cu descoperirea unui ansamblu de gene din care fac parte per (period), tim (timeless), dbt (double-time, casein kinase 1), clk (clock), cyc (cycle), sgg (shaggy), Pdp1 (PAR domain protein 1), vri (vrille), cry (cryptochrome) and ck2 (casein kinase 2). Interacțiunile dintre aceste gene, care au la baza bucla de feedback la care participă PER și TIM au condus la apariția unui model numit Transcription-Translation Feedback Loop (TTFL).
Ce este ritmul circadian și cum ne influențează sănătatea?
Ritmul circadian desemnează orice proces biologic care înregistrează oscilații în decurs de 24 de ore. Mecanisme endogene ale organismelor vii le permit adaptarea la mediu, reprezentând deci o treaptă de evoluție. „Circadian” înseamnă în latină aproximativ o zi (circa – aproximativ, dies – zi) . Pe lângă ritmul circadian, de 24 de ore, mai există cicluri biologice săptămânale, lunare, anuale care constituie subiectul de studiu al cronobiologiei.
Printre primele studii asupra „ceasurilor” biologice au fost cele care s-au concentrat pe examinarea comportamentului plantelor. De exemplu, frunzele de mimosa pudica (mimoza) se închid în timpul nopții și se deschid ziua. Jean Jacques d’Ortous de Mairan, în secolul 18, a observat acest fenomen și s-a întrebat ce s-ar întâmpla cu planta dacă ar fi plasată constat la întuneric. A descoperit că independent de expunerea la lumină planta își continuă oscilațiile de închidere/deschidere în fiecare zi. Astfel de fluctuații specifice organismelor de-a lungul zilei au fost identificate și la animale și oameni.
La om, ritmul circadian este implicat în reglarea unor procese precum somnul, alimentația, tensiunea arterială, temperatura corporală sau eliberarea hormonilor. Studiile au demonstrat că adoptând un stil de viață care nu corespunde cu ritmul dictat de ceasul biologic oamenii sunt supuși unui risc înalt de a dezvolta afecțiuni grave – cancer, boli neurodegenerative, boli metabolice, etc. Câțiva dintre biomakerii care evaluează ritmul circadian sunt: melatonina, hormon responsabil de reglarea ciclului somn-veghe, temperatura corporală și nivelul plasmatic de cortizol, hormonul stresului.
Somnul este esențial pentru funcționarea normală a creierului, iar lipsa funcționării ritmului circadian determină atât tulburări de somn cât și alte afecțiuni neuro-psihiatrice precum tulburarea bipolară, tulburări de memorie, depresie. Un defect în omologul uman al genei period (de la Drosophila) a fost demonstrat drept cauză al unei tulburări a somnului – FASPS (Familial Advanced Sleep).
Cele mai recente cercetări se orientează pe noi abordări în relația dintre cronobiologie și farmacologie pentru a se identifica modalități de modulare a amplitudinii, perioadelor, fazelor ritmurilor biologice, cu impact asupra sănătății.
