Cancerele orofaringiene agresive asociate HPV ar putea fi tratate printr-o abordare inovatoare care țintește ADN-ul circular extracromozomial
Incidența cancerelor orofaringiene asociate cu Virusul Papiloma Uman (HPV), tumori localizate la nivelul gurii și gâtului, a crescut semnificativ în ultimii ani. Aceste tipuri de cancerau în general șanse mari de supraviețuire dacă sunt descoperite din timp. Totuși, aproximativ 1 din 5 pacienți are un prognostic nefavorabil, chiar și cu tratament. Acum, un nou studiu ar putea explica de ce și ce s-ar putea face în privința asta.
Într-un articol publicat în revista Nature Communications, cercetătorii de la Universitatea din California, San Diego (UC San Diego), alături de colegi de la Universitatea Chiba din Japonia, au descoperit că HPV poate fuziona cu ADN-ul uman pentru a forma o structură genetică ce stimulează dezvoltarea cancerului. Această descoperire nu doar explică de ce unele cancere HPV-pozitive devin agresive, ci deschide și calea către noi tratamente țintite.
HPV și structura genetică numită ecDNA
Elementul-cheie din această descoperire este o structură genetică numită ADN circular extracromozomial (ecDNA). În mod normal, ADN-ul nostru este organizat în cromozomi, în interiorul nucleului celulelor. Dar în unele tipuri de cancer, inclusiv cancerul orofaringian asociat HPV, bucăți de ADN se desprind și formează mici cercuri de ADN în afara cromozomilor.
Aceste fragmente ecDNA nu sunt simple resturi ci ele pot acționa ca factori care stimulează creșterea cancerului. Spre deosebire de ADN-ul cromozomial, ecDNA se poate replica rapid și poate amplifica expresia unor oncogene. Mai mult, ecDNA reușește să scape de sub detectarea sistemului imunitar, ceea ce face mai dificilă lupta organismului împotriva bolii.
În aproximativ 30% dintre cazurile de cancer orofaringian HPV-pozitiv, cercetătorii au detectat ecDNA hibrid, o combinație între ADN-ul HPV și segmente din ADN-ul uman. Însă până recent, rolul exact al acestui ecDNA hibrid în progresia cancerului era necunoscut.
Cum stimulează ecDNA hibrid dezvoltarea tumorilor
Pentru a înțelege mai bine influența ecDNA hibrid asupra cancerului, echipa de cercetare a analizat celule tumorale orofaringiene în care era prezent acest ADN fuzionat. ecDNA-ul hibrid conținea nu doar gene virale, ci și enhanceri genetici, care cresc activitatea anumitor gene. Acești enhanceri, proveniți atât de la virus, cât și din genomul uman, lucrau împreună pentru a amplifica expresia genelor care favorizează dezvoltarea cancerului.
Rezultatul? Tumori care cresc mai rapid, devin mai agresive și sunt mai dificil de tratat.
Rolul tehnologiei CRISPR
Aici intervine partea inovatoare. După ce echipa a înțeles cum funcționează enhancerii din ecDNA, au încercat să-i blocheze. Au folosit tehnologia de editare genetică CRISPR, precum și alte instrumente moleculare care reglează activitatea genelor, pentru a suprima acești enhanceri.
Dezvoltarea tumorilor a fost redusă semnificativ în celulele de cancer orofaringian HPV-pozitiv, odată ce enhancerii au fost dezactivați.
Potrivit Takuya Nakagawa, autorul principal al studiului și profesor la Universitatea Chiba din Japonia, această cercetare ar putea duce la noi tratamente pentru pacienții cu cancere HPV-pozitive care au un prognostic slab.
O nouă țintă terapeutică: ecDNA
Această descoperire deschide un nou drum în tratamentele oncologice: terapiile care țintesc ecDNA. Deoarece ecDNA nu este prezent în celulele sănătoase, medicamentele care îl vizează pot fi extrem de precise – distrugând celulele canceroase și protejând țesuturile normale.
„Există deja mai multe tipuri de medicamente aflate în dezvoltare în laborator și în teste clinice, care vizează specific cancerele ce depind de ecDNA pentru a se dezvolta”, a declarat Dr. Joseph Califano, autorul senior al studiului și profesor la UC San Diego School of Medicine, precum și director al Gleiberman Head and Neck Cancer Center.
Laboratorul său testează în prezent care dintre aceste medicamente funcționează cel mai bine împotriva ecDNA, în special împotriva versiunii hibride asociate HPV. De asemenea, echipa sa investighează modul în care ecDNA influențează gene din întreg genomul uman, nu doar cele prezente în structura sa.
Această cercetare reprezintă un pas important în înțelegerea biologiei moleculare din spatele cancerelor orofaringiene HPV-pozitive. Prin identificarea mecanismelor specifice – cum ar fi ecDNA-ul hibrid – care permit tumorilor să crească și să scape de sistemul imunitar, oamenii de știință pot dezvolta tratamente mai eficiente și mai sigure.
Pentru cei 20% dintre pacienți care se confruntă cu un prognostic prost în ciuda tratamentelor actuale, acest nou mod de abordare ar putea salva vieți. În locul unei terapii generice, viitorul ar putea aduce tratamente personalizate, adaptate în funcție de caracteristicile genetice unice ale cancerului fiecărui pacient – inclusiv prezența ecDNA.
Citește și
- #ASCO24. Vaccinarea HPV la băieți reduce riscul de cancer de cap și gât cu peste 50%
- STUDIU. Detectarea cazurilor de cancer orofaringian determinate de HPV ar trebui să includă și testarea genetică pe lângă markerul p16