Esențial în sănătatea publică: Proteina EGFR joacă un rol cheie în mecanismul prin care virusul hepatitic E pătrunde în celulele umane
Raportuldegardă.ro prezintă seria „Esențial COVID-19 și alte amenințări de sănătate publică” – sinteza știrilor care chiar contează pentru controlul și limitarea impactului pandemiei Covid-19, dar și al altor patogeni care amenință sănătatea la nivel local și internațional.
Accesează Esențial Covid-19 de săptămâna aceasta.
Știrile săptămânii 6-12 februarie 2023
Proteina EGFR joacă un rol cheie în mecanismul prin care virusul hepatitic E pătrunde în celulele umane
Deși hepatita E este o infecție comună, fiind cea mai frecventă cauză de hepatită virală acută, mecanismele prin care virusul infectează celulele nu erau complet înțelese până acum. Un studiu realizat de două universități germane (Ruhr University Bochum și Carl von Ossietzky University Oldenburg) descrie rolul proteinei EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) în ciclul de viață al virusului hepatitic E (HEV). Datele sunt importante în contextul în care există deja terapii țintite aprobate, cu indicații în anumite cancere în care există o supra expresie a receptorului EGF.
Elucidarea mecanismului de intrare a virusului în celule a fost posibilă datorită dezvoltării unui nou model de culturi celulare, în cadrul Universității Ruhr. Ulterior au fost folosite terapii țintite pentru blocarea activității proteinei EGFR în momentul intrării virusului în celulă și s-a descoperit că în aceste culturi erau mult mai puține celule infectate.
Pentru a verifica observația, s-au analizat și culturi celulare în care EGFR era supra-exprimat. În aceste cazuri s-au înregistrat mai multe infecții decât în celulele care nu au fost expuse agentului terapeutic. Studiul arată că partea din proteină exprimată la suprafața celulei, unde se atașează liganzii, este esențială pentru pătrunderea virusurilor și are un efect mai important asupra capacității de infectare decât domeniul implicat în semnalizarea celulară.
În cazul hepatitei C se cunosc în detaliu mecanismele prin care virusul pătrunde în celule și faptul că sunt implicați mai mulți receptori. Autorii au explicat că același lucru ar putea fi valabil și în cazul hepatitei E. De aceea, sunt necesare studii suplimentare pentru a valida rolul EGFR și a descoperi și alte ținte terapeutice pentru hepatita E.
„Călcâiul lui Ahile” din structura proteinei spike a SARS-CoV-2, identificat printr-o metodă in silico
Proteinele Spike își schimbă conformația atunci când infectează o celulă. În structura „deschisă”, acestea expun domeniul de legare de receptor (RBD), care se atașează de ACE2 de pe celulele umane. În conformația „închisă”, RBD nu este expus, ci se găsește profund împachetat în structura proteinei spike. Anticorpii folosiți în tratamentul COVID-19 precum și cei determinați de vaccinare sau infecție au ca țintă componenta RBD și blochează interacțiunea cu ACE2. Noile variante ale coronavirusului au RBD mutante astfel încât vaccinurile și terapiile bazate pe anticorpi sunt mai puțin eficiente.
Scopul noului studiu a fost țintirea unor părți ale coronavirusului care se modifică mai rar prin mutații. La nivelul proteinei spike există o structură sub forma unui „buzunar” în care, atunci când pătrund anumite tipuri de molecule, cum ar fi acizii grași liberi, proteina rămâne în conformația „închisă”. Cu toate acestea, astfel de compuși nu pot fi utilizați ca agenți terapeutici din cauza unor limitări precum stabilitatea și capacitatea de legare de țintă.
Printr-un algoritm informatic s-au testat o serie de molecule mici care ar putea fi ideale pentru a se plia pe această structură din proteina spike și să o mențină în conformație închisă. Moleculele identificate se pot lega atât de proteina spike a variantei virale inițiale, cât și de cea a variantei Omicron BA4. Acestea ar putea sta la baza dezvoltării de terapii anti-COVID-19 cu spectru larg.
Primul „medicament viu” pentru combaterea infecțiilor pulmonare rezistente la antibiotice
Biotehnologia oferă o nouă soluție pentru combaterea rezistenței la antibiotice, care se bazează chiar pe modificarea genetică a unei bacterii. Tratamentul presupune utilizarea unei forme modificate a bacteriei Mycoplasma pneumoniae, fără capacitate de a cauza boală, însă cu noi proprietăți: capabilă atace o altă bacterie, Pseudomonas aeruginosa, o cauză importantă de infecții respiratorii nosocomiale și decese intraspitalicești. Rezultatele sunt publicate în Nature Biotechnology.
Până la 80% dintre infecțiile umane se asociază cu producerea de biofilm, printre care și pneumoniile și traheobronșitele acute asociate ventilației mecanice. Acesta reprezintă un mecanism prin care bacteriile supraviețuiesc factorilor de mediu nocivi prin formarea de structuri complexe și dinamice alcătuite din agregate de microorganisme prinse într-o matrice polimerică. Dezvoltarea de biofilm determină toleranța la antimicrobiene și permite bacteriilor să evite răspunsurile imune.
M. pneumoniae a fost modificată genetic pentru a dizolva biofilmul produs de P. aeruginosa și s-a observat că pe probe din tuburile endotraheale de la pacienți internați în secțiile de terapie intensivă, „terapia vie” combate această barieră. Pe modele animale, tratamentul a dublat supraviețuirea și cea mai mare doză testată nu a determinat semne de toxicitate pulmonară. Tratamentul e folosit în combinație cu doze mici de antibiotice care altfel nu ar funcționa individual.
Pe lângă acest tip de terapie antimicrobială bazată pe bacterii modificate genetic, este explorată și posibilitatea de administrare a unor proteine modificate cu ajutorul M. pneumoniae pentru a ținti inflamația produsă de infecțiile cu Pseudomonas. De exemplu, o nouă variantă de citokină IL-10 are o afinitate mai mare pentru țintă și este mai eficientă în reducerea inflamației. Prin noile tehnici de biotehnologie pot fi obținute citokine cu rol terapeutic, iar aplicațiile ar putea include, dincolo de bolile infecțioase, boli inflamatorii cronice ca astmul, cancerul sau fibroza pulmonară.
A fost identificată o proteină care blochează infecția cu SARS-CoV-2 la nivel pulmonar și formează o barieră protectoare naturală în organismul uman
Proteina, numită LRRC15 (leucine-rich repeat-containing protein 15) funcționează ca un receptor care se leagă de SARS-CoV-2 și îl „sechestrează”, blocând progresia infecției. Studiul a fost realizat la Universitatea Syndey și reprezintă un punct de plecare important pentru cercetarea unei noi clase de medicamente pentru prevenția infecției cu SARS-CoV-2 sau alte coronavirusuri, dar și pentru țintirea unor altor procese cum ar fi fibroza pulmonară. Studiul a fost publicat în PLOS Biology.
Autorii au explicat că această proteină funcționează pe modelul „Velcro”, se lipește de proteina spike a virusului și apoi îl îndepărtează de celulele țintă pe care le-ar putea infecta. LRRC15 este un receptor prezent nu doar în plămâni ci și în piele, la nivelul placentei, în nodulii limfatici și la nivelul limbii.
Atunci când s-au aplicat colorații speciale asupra țesutului pulmonar sănătos nu s-a identificat LRRC15, dar în cazul plămânilor afectați de COVID-19, proteina LRRC15 era abundentă. De aceea, s-a concluzionat că proteina este parte din răspunsul organismului la infecția COVID-19, prin care se dezvoltă o barieră fizică ce separă virusul de celulele umane.
Tratamentul cu molnupiravir ar putea favoriza dezvoltarea unor noi variante SARS-CoV-2 prin acumularea mutații în genomul viral
Molnupiravir este un medicament antiviral care funcționează prin inserarea unor mutații în genomul SARS-CoV-2, care scad capacitatea replicativă a acestuia. Atât cercetările preclinice, cât și studiile clinice, au arătat că acest mecanism determină reducerea încărcăturii virale SARS-CoV-2 în celule infectate. În cazuri rare însă, există posibilitatea ca anumite persoane care au luat medicamentul să continue să transmită infecția.
Un studiu recent în care au fost analizate peste 13 milioane de secvențe SARS-COV-2 arată că terapia a influențat dezvoltarea unor linii virale cu mutații multiple care în anumite cazuri au avut și capacitatea de a se răspândi în populație. Datele sunt în curs de revizuire, fiind publicate în luna ianuarie 2023 pe serverul medRxiv.
În 2022, s-a observat că în anumite linii genetice existau mai multe tipuri de mutații, similare cu cele pe care molnupiravir le induce în genomul virusului. Aceste linii genetice apăreau mai des în datele obținute din secvențierea genomică în țările în care antiviralul era folosit (Marea Britanie, Australia, SUA), comparativ cu țările în care medicamentul nu era aprobat (Franța și Canada). De asemenea, liniile genetice cu mutațiile de interes erau mai frecvent asociate cu persoane vârstnice, care reprezintă și populația țintă pentru tratamentul cu molnupiravir.
