FDA aprobă belzutifan, primul inhibitor HIF-2α pentru tratamentul cancerelor asociate bolii von Hippel-Lindau
FDA (Food and Drug Administration) a aprobat primul tratament sistemic pentru pacienții adulți cu boala von Hippel-Lindau (VHL), care prezintă carcinom renal, hemangioblastoame la nivelul sistemului nervos central sau tumori neuroendocrine pancreatice și nu necesită intervenție chirurgicală imediată. Belzutifan este un inhibitor HIF-2α, o moleculă implicată în mecanismele prin care celulele se adaptează la variațiile de oxigen din mediu. FDA a emis decizia cu aproape o lună înainte de termenul estimat și pentru o indicație mai extinsă, pe lângă cea care vizează cancerul renal.
Boala von Hippel Lindau este o afecțiune genetică rară ce predispune la apariția anumitor forme de cancere, fiind descrise peste zece localizări până în prezent. Carcinomul renal (RCC – renal cell carcinoma) este cel mai frecvent, 70% dintre persoanele cu boala VHL dezvoltă RCC de-a lungul vieții. În boala von Hippel Lindau apare acumularea unor factori de transcripție (HIF) care stimulează mai multe oncogene asociate cu proliferarea celulară, angiogeneză, ceea ce conduce la apariția de tumori benigne și maligne. Managementul bolii von Hippel Lindau implica până acum monitorizarea pacienților și intervenție chirurgicală pentru eliminarea tumorilor.
Cercetările în domeniul VHL și descoperirea rolului HIF-2α au condus la acordarea premiului Nobel pentru Medicină în 2019. Dr. William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe și Dr. Gregg L. Semenza au contribuit la identificarea mecanismelor moleculare prin care celulele se adaptează la schimbările nivelului de oxigen.
Date din Study 004
Studiul de fază II (Study 004) care a condus la aprobarea terapiei a inclus 61 de pacienți cu carcinom renal asociat bolii von Hippel Lindau, diagnosticați pe baza modificărilor genetice la nivelul liniei germinale și cel puțin o tumoră localizată la nivelul rinichiului. Pacienții aveau și alte tipuri de tumori asociate VHL (hemangioblastoame și tumori neuroendocrine la nivelul pancreasului).
Obiectivul primar privind eficacitatea a fost rata generală de răspuns evaluată radiologic, iar obiectivele secundare au fost durata răspunsului și timpul până la răspuns. Toți pacienții au fost urmăriți minimum 18 luni de la debutul tratamentului. S-au obținut următoarele rezultate:
- La pacienții cu carcinom renal rata generală de răspuns a fost de 49%;
- Durata mediană a răspunsului nu a fost încă atinsă. 56% dintre pacienții au înregistrat răspunsuri care se mențin cel puțin 12 luni;
- La pacienții cu hemangioblastoame la nivel SNC s-a obținut o rată generală de răspuns de 63%, iar la cei cu tumori neuroendocrine pancreatice, o rată de răspuns de 83%.
Cele mai frecvente reacții adverse înregistrate au fost scăderea hemoglobinei (93%), anemie (90%), fatigabilitate (64%), cefalee (39%). Folosirea de agenți pentru stimularea eritropoiezei pentru tratamentul anemiei nu se recomandă la pacienții tratați cu belzutifan.
Mecanismele de acțiune
Gena von Hippel-Lindau (VHL) codifică o proteină cu rol supresor tumoral, care previne diviziunea și creșterea necontrolată a celulelor. VHL funcționează ca parte dintr-un complex molecular, care, în condiții normale are rolul de elimina proteine cu structură alterată sau care nu sunt necesare. Una dintre țintele acestui complex molecular este HIF-2α.
HIF (Hypoxia-inducible factor) este un factor de transcripție, un tip de proteină care controlează mai multe gene implicate în diviziunea celulară, formarea de noi vase de sânge și producție de eritrocite. HIF are un rol esențial în mecanismele care permit organismului uman să se adapteze la variațiile de oxigen din mediu. Dacă există un nivel normal de oxigen, apar modificări de structură care permit legarea de VHL și degradarea HIF .
Proteina HIF e alcătuită din subunitățile HIF-α și subunitatea HIF-b. Subunitatea HIF-α are 3 izoforme: HIF-1α, HIF-2α și HIF-3α. Activitatea HIF-1α și HIF-2α este reglată în funcție de variațiile nivelului de oxigen.
În urma mutațiilor genei VHL, celulele pierd capacitatea de a răspunde la variațiile oxigenului și apare o acumulare a proteinelor HIF la nivel intracelular. Acest proces conduce la semnale aberante care indică faptul că celulele sunt lipsite de oxigen, ceea ce stimulează formarea de vase de sânge, fiind înregistrate niveluri ridicate de factori de creștere (VEGF, PDGF). Diviziunile celulare necontrolate și formarea anormală de noi vase de sânge conduc la apariția tumorilor ce caracterizează boala von Hippel-Lindau. Aproximativ 20% din cazurile de boală VHL apar la persoane fără istoric familial (mutații de novo). Mutațiile ereditare apar în 80% din cazuri.
Belzutifan este un inhibitor selectiv al HIF-2α, care blochează transcripția mai multor gene implicate în creșterea și proliferarea celulară și formarea de vase de sânge.
Belzutifan primește primul „pașaport de inovație” în Marea Britanie
În Marea Britanie, belzutifan a devenit, în ianuarie 2021, prima terapie care a intrat într-un sistem inovator de autorizație și acces (ILAP – innovative licensing and access pathway), lansat post-Brexit. Acesta implică o perioadă de evaluare accelerată (150 de zile) și monitorizare continuă a raportului risc beneficiu. Primul pas în această cale de acces a fost acordarea unui „pașaport de inovație” (innovation passport). Aprobarea prin ILAP presupune și o implicare mai mare din partea pacienților, perspectiva acestora fiind o componentă esențială a mecansmului de acces.
Capacitatea celulelor de a detecta variațiile oxigenului și drept consecință să modifice expresia genică este esențială pentru supraviețuire. Cercetările care au culminat cu acordarea Premiului Nobel Pentru Medicină în 2019 au condus la înțelegerea unor mecanisme esențiale în patologii precum anemiile, cancerul sau bolile cardiovasculare, toate asociate cu modificarea aportului de oxigen la nivel celular.
Urmăriți un interviu de excepție cu Prof. Dr. Mircea Ivan, ale cărui cercetări au contribuit semnificativ la descoperirea care a primit Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie din 2019: