O nouă etapă în managementul insuficienței cardiace: caracterizarea comprehensivă a bolii și noi opțiuni terapeutice care scad mortalitatea și reduc spitalizările




45% dintre decesele înregistrate la nivel european sunt determinate de bolile cardiovasculare. În 2040, 155 milioane de cetățeni europeni vor avea peste 65 de ani [1], iar insuficiența cardiacă (IC) reprezintă principala cauză de spitalizare la această categorie de vârstă. De asemenea, prevalența afecțiunilor asociate IC, precum obezitatea, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială este în creștere, ceea ce conduce la o reală problemă de sănătate publică [2].

Rata de supraviețuire la 5 ani a pacienților cu IC cu fracție de ejecție scăzută este de doar 25%. Pacienții cu insuficiență cardiacă au o speranță de viață mai scurtă decât cei diagnosticați cu cele mai frecvente forme de cancer, precum cel de prostată sau de sân [3]. Deși insuficiența cardiacă reprezintă un sindrom clinic complex, abordarea actuală este încă centrată în jurul unei singure boli. În schimb, cancerul, de exemplu, este definit astăzi drept 200 de boli diferite [4].

abonare

Orice agresiune asupra miocardului, care afectează funcția de pompă a inimii poate conduce la insuficiență cardiacă. Boala coronariană, hipertensiunea arterială, boala valvulară, miocardita, cardiomiopatiile sunt cauze frecvente. Diagnosticul de IC se bazează pe identificarea simptomelor tipice de IC (dispnee, oboseală la efort fizic, tuse nocturnă, disconfort epigastric, etc), semnelor tipice (dilatarea venelor de la nivelul gâtului, edeme, sufluri sau zgomote cardiace anormale ) și pe dovada obiectivă a disfuncției cardiace prin metode imagistice (ecocardiografie). De asemenea, alte investigații precum tomografia computerizată (CT) sau coronarografia pot fi utile pentru depistarea unor cauze ale IC.

Doar 50% dintre pacienții cu disfuncție de ventricul stâng determinată ecografic sunt simptomatici. Diagnosticul IC este o provocare, acuratețea determinărilor clinice fiind estimată la sub 25%[5].

Datele clinice arată că momentul prezentării pacientului la medic pentru dispnee (senzația de sufocare) este unul tardiv. Astfel, este importantă asigurarea asistenței medicale de calitate, a monitorizării pacienților și accesul pacienților la mijloace moderne, inovatoare, pentru a scădea numărul și frecvența internărilor.Nevoia de a trece de la o abordare nespecifică, bazată pe simptomatologie și determinarea unor parametri izolați, la o abordare precisă, care să vizeze definirea subtipurilor bolii și să pornească de la mecanismele care astăzi pot fi descrise până la nivel molecular, este una dintre lecțiile desprinse în ultimii ani din managementul IC[6].

IC cu fracție de ejecție păstrată – o boală sau mai multe?

Metodele tradiționale de clasificare a IC au condus la simplificarea unui fenomen care în ultimii ani începe să fie tot mai bine înțeles. Nu este surprinzător faptul că pentru IC cu fracție de ejecție păstrată, timp de mulți ani, în ciuda eforturilor consistente, nu au fost identificate încă opțiuni terapeutice eficiente.

Prevalența IC cu FE păstrată a crescut în ultimele două decenii și, în prezent, mai mult de jumătate dintre cazurile diagnosticate se prezintă cu această formă.

Majoritatea pacienților vârstnici care dezvoltă IC, mai ales de sex feminin, se prezintă cu FE păstrată. Această formă de IC a fost asociată cu obezitatea, anemia prin deficit de fier, hipertensiunea arterială, fibrilația atrială. Inițial, s-a crezut că IC cu FE păstrată este cauzată de disfuncția diastolică, dar cercetările din ultimele două decenii au demonstrat că HFpEF implică interacțiunea complexă a mai multor mecanisme. Diagnosticul impune anumite provocări. Toleranța scăzută la efort este un simptom comun la vârstnici, putând fi asociată altor afecțiuni. Prezența comorbidităților complică diagnosticul, pacienții în vârstă se pot prezenta cu alte tipuri de simptome. Se estimează că o treime dintre cei cu IC cu FE păstrată prezintă valori ale markerului BNP care sunt sub valoarea prag pentru diagnostic.

IC cu FE păstrată este un sindrom complex și multifactorial, marcat de heterogenitate clinică, iar mecanismele fiziopatologice implică modificări legate de vârstă, legate de afecțiunile cronice asociate și implicarea multiorgan.

Rolul biomarkerilor

Identificarea de biomarkeri pentru IC a fost un obiectiv explorat încă de acum câteva decenii, când Prof. Braunwald studia efectele determinării proteinei C reactive.  Sute de biomarkeri au fost descriși între timp, iar dintre aceștia, BNP și NT-proBNP sunt utilizați în practică astăzi pentru confirmarea sau excluderea unui diagnostic de IC și sunt incluse în ghidurile clinice actuale. La adulții sănătoși, valorile circulante BNP și NT-proBNP sunt reduse, însă stresul asupra peretelui ventriculul stâng conduce la eliberarea de peptide natriuretice. Utilizarea în practică se bazează pe observarea valorii prognostice atunci când biomarkerii sunt determinați în evoluție. Cele mai multe terapii recomandate de ghiduri, pentru IC cu FE scăzută (IECA, beta blocante, antagoniști aldosteron), tind să reducă valorile acestor biomarkeri. Troponinele sunt proteine implicate în contracția musculară și anumite categorii pot fi folosite pentru identificarea injuriei miocardice sau necrozei.

În prezent, noi biomarkeri sunt explorații în studii clinice. BIOSTAT-CHF (BIOlogy Study to TAilored Treatment in Chronic Heart Failure) este un studiu care a explorat noi biomarkeri ce pot contribui la stratificarea IC și a identificat 8 subtipuri care corespund IC cu fracție de ejecție scăzută și 6 care corespund IC cu FE păstrată[7]. O lucrare publicată în JACC: Heart Failure arată că pacienții cu IC cu fracție de ejecție păstrată pot răspunde diferit la spironolactonă, în funcție de particularități care pot fi evaluate cu ajutorul biomarkerilor[8] .

Studiul RELAX-AHF a demonstrat avantajele utilizării unui scor care include 7 biomarkeri diferiți, acesta fiind asociat cu o valoare prognostică mai bună, comparativ cu orice strategie care vizează un singur biomarker[9].

Cum au evoluat opțiunile terapeutice?

Până în anii ‘70, insuficiența cardiacă a fost abordată pe baza anomaliilor hemodinamice. Managementul pacienților cu IC era bazat pe ameliorarea simptomelor și semnelor precum dispneea (respirația îngreunată) și edemele, dar și limitarea activității fizice.

După anii ‘80, accentul cade asupra mecanismelor neurohormonale și sunt înțelese mult mai bine mecanismele hemodinamice. Vasoconstricția periferică era considerată un mecanism fiziopatologic esențial care explica progresia IC, având ca scop menținerea fluxului sangvin în organele vitale. Creșterea postsarcinii suprimă contractilitatea miocardică și conduce la un cerc vicios. Odată ce contractilitatea miocardului scade, mecanismele neurohormonale sunt activate ca mecanisme adaptative pentru a menține stabilitatea hemodinamică în faza acută.

Activarea prelungită a acestora induce injurie miocardică și scade funcția ventriculară prin mecanisme precum hipertrofia peretelui cardiac, remodelarea acestuia și apoptoză. 3 sisteme neurohormonale sunt implicate în mecanismele care astăzi stau la baza abordărilor terapeutice – sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), sistemul nervos simpatic și sistemul peptidelor natriuretice. Ipoteza mecanismelor neurohormonle a condus la introducerea de studii clinice care au evaluat efectele beta-blocantelor asupra prognosticului pacienților cu insuficiență cardiacă cronică. Beta blocantele nu erau indicate în IC până la începutul anilor ‘80. Toate studiile ulterioare care au evaluat beta blocantele (metoprolol, carvedilol, bisoprolol) au demonstrat reduceri importante în ceea ce privește mortalitatea și morbiditatea, între 35% – 65% și au confirmat mecanismele neurohormonale[10].

Explorarea de noi mecanisme

Pacienții cu un status funcțional precar au rate de mortalitate mai mari, iar acesta este motivul din spatele terapiei simptomatice. Cu toate acestea, chiar și pacienții încadrați în clasele I și II NYHA au o povară crescută a morbidității și mortalității. Modificările biologice pot apărea chiar și la pacienții asimptomatici. Observarea unui prognostic mai slab al persoanelor care aparent au un stadiu mai puțin avansat al bolii a condus la o schimbare în înțelegerea IC[11].

Este vital ca pacienții cu insuficiență cardiacă să primească tratament precoce deoarece afectarea cordului apare chiar dacă simptomele nu sunt prezente.

Inovația în materie de opțiuni terapeutice este esențială pentru asigurarea accesului pacienților la mijloace moderne de tratament care să scadă numărul și frecvența internărilor în spital și să crească supraviețuirea, asigurând în același timp o calitate a vieții optimă.

  • Inhibitorii de neprilizină/receptori angiotensină

Studiul PARADIGM-HF a fost derulat pentru a se testa ipoteza dacă dezechilibrul neurohormonal poate fi influențat nu doar prin supresia anumitor mecanisme cu efect negativ precum SRAA, dar și prin amplificarea efectului unor neurohormoni din categoria peptidelor natriuretice. Acest studiu a demonstrat efectul sinergic al modulării mai multor căi neuroendocrine și a condus la o schimbare de abordare în IC, dincolo de inhibarea neurohormonală. Rezultatele studiului au arătat că sacubitril/valsartan conduce la scăderea mortalității de cauză cardiovasculară și a spitalizărilor comparativ cu enalapril, standardul terapeutic.

Combinația terapeutică sacubitril/valsartan este aprobată din 2015 în Uniunea Europeană, pentru tratamentul insuficienței cardiace (IC) cu fracție de ejecție (FE) scăzută,  fiind primul din clasa terapeutică a inhibitorilor de neprilizină și receptori de angiotensină (ARNI – angiotensin receptor neprilysin inhibitor). Sacubitrilul blochează descompunerea peptidelor natriuretice produse în organism.  Valsartanul inhibă efectele negative cardiovasculare şi renale ale angiotensinei II, blocând selectiv receptorul AT1, de asemenea, inhibând eliberarea aldosteronului dependent de angiotensina II.

Tratamentul cu medicamente din categoria ARNI are un impact semnificativ asupra remodelării ventriculului stâng. Comparativ cu IECA sau sartanii, această nouă clasă terapeutică are efecte superioare asupra FE dar și asupra altor indici de remodelare cardiacă (volumul end-sistolic al VS, volumul end-diastolic al VS, volumul atriului stâng). Studiul PARADIGM HF a arătat o reducere importantă a valorilor NT-proBNP și  a mortalității după tratamentul ARNI[12].

În 2016, ghidul Societății Europene de Cardiologie a fost actualizat, pe baza rezultatelor acestui studiu, pentru a include recomandări legate de înlocuirea tratamentului cu IECA cu ARNI pentru pacientii care rămân simptomatici în ciuda tratamentului standard. Studiul PIONEER-HF a demonstrat avantajele inițierii combinației sacubitril/valsartan la pacienții spitalizați cu IC cu FE scăzută determină o reducere cu 45% a internărilor în spital, în următoarele 8 săptămâni după spitalizare. Dovezile acumulate din studiile TRANSITION și PINOEER-HF susțin inițierea sacubitril/valsartan la pacienții spitalizați, ca tratament de primă linie pentru managementul pacienților cu forme acute, decompensate de IC cu FE scăzută[13]. Pe baza rezultatelor studiului PARADIGM-HF, și ghidurile ACC/AHA 2017 au fost modificate[14].

  • Inhibitorii SGLT2: terapia dezvoltată initial pentru efectul hipoglicemiant care demonstrează beneficii inclusive la pacienții cu IC fără diabet zaharat

Până la 35% dintre pacienții internați în spital pentru IC acută au și DZ. La fiecare 80 de secunde, un pacient cu diabet zaharat este internat în spital pentru o complicație cardiovasculară. Insuficiența cardiacă este cea mai frecventă, apare precoce și este asociată cu cel mai grav prognostic, însă este mai puțin cunoscută decât complicațiile microvasculare.

Creșterea riscului de IC la pacienții cu diabet zaharat poate fi explicat prin asocierea dintre DZ, hipertensiune, dislipidemie și boala coronariană aterosclerotică. Sunt implicate însă și alte mecanisme precum efectele hiperglicemiei asupra funcției endoteliale, efectele glucozei și acizilor grași asupra celulelor miocardice la nivel structural, dar și de expresie genică.

Inhibitorii SGLT2, o nouă clasă de agenți antidiabetici, au demonstrat rezultate fără precedent în IC și reprezintă prima clasă aprobată pentru IC cu FE redusă, care acționează printr-un mecanism complet diferit. Anul 2019 a adus schimbări majore de perspectivă în cardiologie, odată cu prezentarea rezultatelor studiului DAPA-HF în cadrul Congresului European (ESC 2019). Dapagliflozin a determinat o reducere de 26% a ratei de mortalitate și spitalizărilor la pacienții cu insuficiență cardiacă și fracție de ejecție scăzută.  Medicamentul a adus beneficii inclusiv la pacienții non-diabetici cu insuficiență cardiac. Astfel, dapagliflozin reprezintă prima nouă clasă terapeutică aprobată în ultimii 10 ani pentru IC cu fracție de ejecție scăzută, care funcționează printr-un nou mecanism[15].

Empagliflozin este primul inhibitor SGLT2 care a demonstrat reducerea spitalizărilor pentru insuficiența cardiacă și mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Date recente, prezentate în cadrul ESC 2020, sugerează beneficiile inclusiv la pacienții non-diabetici, confirmând eficacitatea noii clase terapeutice pentru IC, precum și mecanismele complexe prin care acestea acționează[16].

  • Vericiguat, o nouă opțiune care vizează mecanismele implicate în disfuncția microvasculară

În insuficiența cardiacă apare disfuncția endotelială generalizată și o scădere a producției de oxid nitric (NO), un compus care este implicat în mai multe căi de semnalizare celulare. Atunci când NO intră în celule se leagă de o enzimă numită guanilat ciclază. Această legare conduce la creșterea producției de cGMP, care are efect vasodilatator, antifibrotic și cardioprotector. Și endocardul (stratul intern al inimii) este sensibil la NO și reglează contractilitatea și funcția diastolică prin creșterea cGMP intracelular. În insuficiența cardiacă, aceste procese sunt alterate, ceea ce conduce la afectarea relaxării diastolice și disfuncție microvasculară.

Vericiguat funcționează prin activarea guanilat ciclazei. Studiul randomizat de fază 3, VICTORIA, a evaluat efectele vericiguat versus placebo și a inclus peste 5.000 de pacienți cu IC cronică. Pacienții care au primit vericiguat au înregistrat o reducere cu 10% a obiectivului primar compozit (mortalitate de cauză cardiovasculară sau spitalizare pentru IC)[17].

Rezultatele studiilor VICTORIA, DAPA-HF și PARADIGM-HF au condus la opțiuni terapeutice care extind beneficiile tratamentelor standard pentru IC cu FE scăzută, cronică.

Managementul integrat al IC. Importanța educației, comunicării și a intervențiilor centrate pe pacient

Cu toate că rata mortalității a scăzut în ultimele decenii și în ciuda opțiunilor terapeutice care sunt în creștere, povara insuficienței cardiace, la nivel individual și la nivelul sistemului de sănătate se menține crescută. IC este principalul diagnostic asociat cazurilor de spitalizare ce pot fi prevenite, mai ales la bătrâni.

Timpul mediu de la apariția simptomelor până la diagnostic poate ajunge la peste 2 ani și jumătate, conform unui studiu desfășurat în Regatul Unit care a evaluat impactul ghidurilor NICE la nivelul asistenței medicale primare[18].

Implementarea în practică a ghidurilor pentru tratamentul IC se lovește adesea de provocări. Se cunoaște, de exemplu, faptul că lipsa aderenței la tratamentul antihipertensiv crește riscul pentru exacerbarea manifestărilor clinice ale IC. Studiile sugerează că până la 80% dintre pacienți nu primesc tratamentul necesar pentru reducerea spitalizărilor și a mortalității[19].  Acestea țin atât de implicarea pacientului, cât și de factori care țin de sistemul de sănătate.

Primul studiu calitativ care a colectat și a analizat date privitoare la percepția medicilor de familie (MF) asupra managementului IC indică provocări multiple, pornind de la diagnostic și până la monitorizarea tratamentului. MF au recunoscut faptul că le lipsește timpul necesar pentru monitorizarea optimă a pacienților cu IC. De asemenea, s-a observat o tendință ca medicii de familie să considere că pacienții cu IC trebuie monitorizați în contextul serviciilor medicale secundare. Mulți dintre medicii evaluați au prezentat deficite în recunoașterea opțiunilor de tratament.

Motivele pentru care IECA sau beta blocantele nu erau prescrise pacienților cu IC recent diagnosticați includ îngrijorarea față de posibilele efecte adverse sau față de monitorizarea pacienților în momentul schimbării dozelor. Rezultatele studiului au arătat și un nivel scăzut de cunoștințe cu privire la alți agenți terapeutici în afara de diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie (IEACA) și beta blocante precum și faptul că mulți medici de familie consideră IC o boală acută[20].  MF și-au exprimat nevoia de educație cu privire la managementul IC și nevoia de adaptare a celor mai noi ghiduri la nivel național, primind informații adiționale de la specialiști și promovând colaborarea cu aceștia.

Un studiu care a analizat factorii care anticipează un episod de decompensare a IC a arătat că jumătate dintre pacienții internați în regim de urgență erau cei care nu erau complianți la tratamentul farmacologic[21].

Aderența la tratamentul farmacologic depinde de menținerea contactului cu pacienții pentru perioade mai îndelungate și necesită intervenții complexe. O metaanaliză care a inclus 55 de studii a demonstrat că pentru asigurarea aderenței la tratament sunt necesare intervenții centrate pe pacient, pe termen lung[22]. S-a observat că acele intervenții dedicate exclusiv programelor de informare în contextul spitalizării și în cadrul cărora contactul cu pacientul a fost minim, impactul asupra aderenței la tratament nu a fost satisfăcător.

Pentru creșterea complianței, atât în ceea ce privește tratamentul farmacologic cât și metodele pentru controlul factorilor care țin de stilul de viață sunt importante mai multe aspecte. În primul rând, educația pacientului la momentul internării, explicarea planului de tratament în spital, urmat de un contact constant prin care informațiile relevante să fie reamintite și pacientul implicat să participe active la monitorizarea propriei stări de sănătate. Alte metode care pot fi utilizare includ contactul telefonic periodic, strategii pentru managementul aspectelor psihosociale, crearea unei conexiuni terapeutice bazată pe încredere, intervențiile să fie adresate cât mai aproape de mediul în care pacientul trăiește.

Este importantă coordonarea între îngrijirile în spital dedicate episodului acut și programele de reabilitare, precum și formarea unor rețele multidisciplinare pentru prevenția terțiară a bolilor cardiovasculare[23].

Serviciile medicale integrate pentru insuficiența cardiacă se bazează pe potențialului echipelor multidisciplinare de a promova îngrijirile centrate pe pacient, coordonate și individualizate în funcție de nevoile pacientului și a familiilor acestora[24]. Managementul optim al IC implică un control riguros al fiecărei etapă de pe traseul pacientului.  Persoanele cu simptome de IC se prezintă la medicul de familie, însă inițierea tratamentului depinde de recunoașterea simptomelor, realizarea investigațiilor corecte și trimiterea pacientului în serviciile de specialitate. Un alt punct important pe traseul pacientului este momentul externării în urma unui episod acut. Studiile arată că această perioadă e asociată cu un risc de mortalitate mai mare decât în cursul spitalizării[25]. Urmărirea pacientului după externare este un punct critic. Comorbiditățile adaugă un alt nivel de complexitate, managementul clinic necesită cooperarea dintre specialități.

Programele de îngrijire integrată au demonstrat reducerea mortalității, internările în spital, precum și prezentările la departamentele de urgență[26]. Pentru a fi eficiente acestea necesită cooperarea continuă în cadrul echipelor multidisciplinare. De asemenea, s-a demonstrat că pacienții informați și implicați în monitorizarea evoluției bolii au un risc mai mic de reinternare în spital și o calitate a vieții superioară[27].

 

 

 

Referințe:

[1] https://www.friendsofeurope.org/insights/re-imagining-healthcare-systems-in-covid-times/

[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553115/

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejhf.822

[4] https://www.aacr.org/patients-caregivers/about-cancer/what-is-cancer/

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553115/

[6] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/ejhf.334

[7] https://www.ajmc.com/view/bringing-a-precision-medicine-approach-to-heart-failure

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2213177919308005

[9] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejhf.749

[10] https://www.ajmc.com/view/emerging-mechanisms-in-the-management-of-heart-failure-with-reduced-ejection-fraction

[11] https://www.cfrjournal.com/articles/limitations-symptom-based-heart-failure-management

[12] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7214374/

[13] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ejhf.1540

[14] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29277252/

[15] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1911303

[16] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2022190

[17] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915928

[18] https://heart.bmj.com/content/105/9/678#F2

[19] https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/up-to-80-of-heart-failure-patients-denied-therapy-to-reduce-hospitalisation-and

[20] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5168518/

[21] https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1983-14472018000100454&script=sci_arttext&tlng=en

[22] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4941608/#R27

[23] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4941608/#R27

[24] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27206819/

[25] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5971667/

[26] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27206819/

[27]https://www.researchgate.net/publication/49684880_European_Society_of_Cardiology_Heart_Failure_Association_Standards_for_Delivering_Heart_Failure