O terapie oncologică personalizată bazată pe ARN mesager (ARNm), dezvoltată de Moderna și Merck, a obținut rezultate pozitive într-un studiu clinic de fază 3 la pacienții cu melanom cu risc crescut de recidivă. Asocierea dintre intismeran autogene, o terapie ARNm dezvoltată individual pe baza caracteristicilor tumorii fiecărui pacient, și imunoterapia pembrolizumab a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără recidivă și supraviețuirea fără metastaze la distanță comparativ cu pembrolizumab administrat singur. Rezultatele reprezintă prima demonstrație pozitivă într-un studiu de fază 3 pentru o terapie oncologică individualizată bazată pe neoantigene și, totodată, pentru o terapie oncologică bazată pe ARNm.
Rezultatele provin din studiul de fază 3 INTerpath-001, care a inclus 1.137 de pacienți cu melanom în stadiile IIB-IV, la care tumora fusese îndepărtată complet chirurgical. Studiul a comparat tratamentul adjuvant cu intismeran autogene plus pembrolizumab (Keytruda) cu pembrolizumab administrat singur, una dintre terapiile standard utilizate în această situație clinică.
La analiza interimară prestabilită, combinația a atins obiectivul principal al studiului – supraviețuirea fără recidivă (recurrence-free survival, RFS) – precum și un obiectiv secundar esențial, supraviețuirea fără metastaze la distanță (distant metastasis-free survival, DMFS). Pentru ambii indicatori, îmbunătățirea față de pembrolizumab administrat singur a fost descrisă drept semnificativă statistic și relevantă clinic.
Studiul va continua pentru evaluarea altor obiective, inclusiv supraviețuirea globală (overall survival, OS). De asemenea, Moderna și Merck nu au publicat încă valorile exacte ale hazard ratio, intervalele de încredere sau curbele de supraviețuire din studiul de fază 3. Datele complete urmează să fie prezentate la un congres medical internațional și transmise autorităților de reglementare.
O terapie construită pentru fiecare pacient
Intismeran autogene diferă fundamental de un vaccin convențional. Terapia este realizată individual, pornind de la o probă din tumora pacientului.
Tumora este analizată pentru identificarea mutațiilor care pot genera neoantigene – proteine anormale sau fragmente proteice prezente pe celulele tumorale, dar nu și pe celulele sănătoase. Pe baza profilului molecular al tumorii este apoi construită o moleculă de ARNm care codifică până la 34 de neoantigene specifice pacientului.
După administrare, informația transportată de ARNm este utilizată de celulele organismului pentru producerea temporară a acestor antigene. Ele sunt prezentate sistemului imun, cu scopul de a genera limfocite T capabile să recunoască și să atace celulele tumorale care prezintă aceleași neoantigene.
Practic, tratamentul încearcă să transforme semnătura mutațională unică a tumorii într-o „listă de ținte” pe care sistemul imun să învețe să le recunoască.
Această strategie este asociată cu pembrolizumab, un inhibitor al punctului de control imun PD-1. Pembrolizumab elimină unul dintre mecanismele prin care tumorile pot inhiba activitatea limfocitelor T. Cele două abordări sunt astfel complementare: terapia cu ARNm încearcă să genereze și să direcționeze răspunsul imun către neoantigenele tumorale, iar blocarea PD-1 contribuie la menținerea activității antitumorale a limfocitelor T.
Peste 1.100 de pacienți incluși în studiul de fază 3
INTerpath-001 este un studiu global randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo și comparator activ. Cei 1.137 de participanți au fost randomizați în raport 2:1 după rezecția completă a tumorii.
Pacienții din grupul experimental au primit 1 mg de intismeran la fiecare trei săptămâni, maximum nouă doze, împreună cu pembrolizumab administrat în doză de 400 mg la fiecare șase săptămâni, pentru maximum nouă cicluri. Grupul de control a primit pembrolizumab, tratamentul fiind administrat aproximativ un an.
Participanții aveau melanom cutanat în stadiile IIB, IIC, III sau IV, complet rezecat, fără tratament sistemic anterior.
Un aspect important este că beneficiul raportat acum nu se referă la reducerea dimensiunilor unei tumori existente. Pacienții fuseseră deja operați. Scopul tratamentului adjuvant este eliminarea bolii reziduale microscopice care ar putea rămâne în organism și prevenirea unei recidive ulterioare.
În melanom, această problemă este deosebit de relevantă deoarece, chiar după rezecția completă, pacienții cu boală cu risc crescut pot dezvolta recidive, iar multe dintre acestea sunt metastatice.
Rezultatele confirmă semnalul observat anterior în faza 2
Datele de fază 3 vin în continuarea rezultatelor favorabile observate anterior în studiul randomizat de fază 2b KEYNOTE-942/ARNm-4157-P201.
După aproximativ cinci ani de monitorizare, pacienții tratați cu combinația intismeran-pembrolizumab au avut un risc cu 49% mai mic de recidivă sau deces comparativ cu cei care au primit doar pembrolizumab. De asemenea, riscul de apariție a metastazelor la distanță sau deces a fost redus cu 59%.
Aceste rezultate au reprezentat un prim semnal important privind eficacitatea terapiei personalizate cu ARNm. Noul studiu de fază 3, care a inclus peste 1.100 de pacienți, confirmă acum că beneficiul observat anterior se menține într-o populație mult mai mare.
Este însă important de precizat că procentele de 49% și 59% provin din studiul de fază 2b. Pentru studiul de fază 3 INTerpath-001, companiile au anunțat până în prezent doar că tratamentul a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea fără recidivă și supraviețuirea fără metastaze la distanță, fără a publica încă valorile exacte ale reducerii riscului.
Profilul de siguranță nu a evidențiat semnale noi
Conform analizei preliminare, profilul de siguranță al combinației a fost în concordanță cu cel observat în studiile anterioare, fără identificarea unor noi semnale de siguranță.
În studiile precedente, reacțiile asociate terapiei cu ARNm au inclus în special oboseală, durere la locul injectării și frisoane, majoritatea fiind de grad 1 sau 2. Datele detaliate de siguranță din studiul de fază 3 vor fi însă importante pentru evaluarea raportului dintre beneficii și riscuri.
Un moment istoric pentru terapiile oncologice personalizate
Semnificația rezultatelor depășește tratamentul melanomului. INTerpath-001 reprezintă prima demonstrație pozitivă de fază 3 pentru o terapie individualizată bazată pe neoantigene și prima pentru o terapie oncologică bazată pe ARNm.
Dacă rezultatele complete confirmă amploarea beneficiului și conduc la aprobarea tratamentului, abordarea ar putea fi diferită de cea a majorității medicamentelor oncologice actuale: în loc ca același medicament să fie produs pentru mii de pacienți, o componentă a tratamentului este fabricată separat pentru fiecare persoană, pe baza profilului molecular al propriei tumori.
Moderna și Merck testează deja intismeran în cadrul programului INTerpath, care cuprinde nouă studii de fază 2 și 3 în mai multe tipuri de cancer, printre care melanomul, cancerul pulmonar non-microcelular, cancerul vezical și carcinomul renal. Sunt investigate și aplicații în adenocarcinomul pancreatic și cancerul gastric.
Următoarea etapă decisivă va fi prezentarea rezultatelor complete ale INTerpath-001. În special, amploarea absolută a beneficiului, valorile hazard ratio pentru RFS și DMFS, datele de siguranță și, ulterior, efectul asupra supraviețuirii globale vor determina cât de profund ar putea schimba această tehnologie practica oncologică.
Totuși, atingerea simultană a obiectivelor de recidivă și metastazare într-un studiu pivotal de fază 3 transformă pentru prima dată conceptul unei terapii cu ARNm create individual după profilul molecular al tumorii dintr-o strategie experimentală promițătoare într-un potențial nou model de tratament oncologic.
Inteligența artificială generativă a fost utilizată pentru sprijin în redactare. Articolul a fost verificat, editat și aprobat de echipa Raportul de Gardă, care își asumă responsabilitatea editorială pentru conținut.