Dezvoltarea corpului uman, dintr-o singură celulă în trilioane de celule, şi modul cum sunt dobândite mutaţiile pe parcursul înaintării în vârstă sunt procese care au fost descrise în două studii realizate în cadrul Wellcome Sanger Institute şi Universităţii Cambridge.
Aceste descoperiri contribuie la stabilirea principiilor de bază ale dezvoltării corpului uman şi achiziţiei mutaţiilor pe parcursul vieţii în celulele somatice şi germinale. Cunoaşterea dezvoltării normale şi îmbătrânirii permite o înţelegere mai bună a debutului bolilor.
Principalele concluzii ale studiilor sunt:
- există o variabilitate ridicată a mutaţiilor dobândite, atât între subiecţi diferiţi, cât şi între ţesuturile aceluiaşi individ;
- rata mutaţiilor în celulele germinale este mult mai scăzută decât în celelalte ţesuturi.
Încă de la prima diviziune celulară, genomul celular începe să dezvolte modificări. Dintre acestea, o mare parte vor putea fi îndepărtate prin intermediul mecanismelor de reparare a ADN-ului. Unele modificări pot persista, însă, de-a lungul vieții. Acestea sunt numite mutații somatice (care pot afecta toate celulele organismului uman, cu excepția celulelor germinale). Prin diviziune celulară, aceste modificări vor fi transmise următoarei generaţii de celule fiice. Atunci când două celule prezintă aceleaşi mutaţii, este sugerată o origine celulară comună, putând fi utilizate ca markeri pentru a reconstitui dezvoltarea în timp.
Informaţia genetică este transmisă în timpul procesului de reproducere prin celulele germinale (ovocit şi spermatozoid). Aceste celule sunt protejate de procesele mutaţionale care apar în celelalte ţesuturi pe parcursul îmbătrânirii, pentru a asigura că progenitorii vor prezenta la debutul vieţii un genom lipsit de mutaţiile dobândite de părinţii lor pe parcursul vieţii.
„Aceste studii explorează mutaţiile care apar în mod normal pe parcursul vieții în fiecare celulă a corpului uman, oferind noi perspective asupra dezvoltării umane și diferențele importante dintre tipurile de celule”, a explicat Prof. Mike Stratton, director al Wellcome Sanger Institute.
Pentru realizarea studiilor, au fost recoltate probe de ţesut normal de la 3 adulţi. Progresele tehnologice realizate în ultimii ani permit în prezent studiul mutaţiilor somatice prezente la nivelul ţesuturilor sănătoase, prin microbiopsii care cuprind doar câteva sute de celule, al căror genom este apoi secvenţiat cu o acurateţe foarte ridicată. Astfel, au fost analizate câteva sute de celule recoltate cu ajutorul microdisecţiei cu laser, de la nivelul mai multor ţesuturi ale subiecţilor care au participat la studii. Acestea sunt primele studii în care au fost investigate mutaţiile somatice în ţesuturi normale de la nivelul mai multor organe, la nivel intra şi inter-individual. Rezultatele au fost publicate în Nature.
„Explorarea corpului uman prin intermediul mutaţiilor pe care celulele le dobândesc pe măsură ce înaintăm în vârstă reprezintă cea mai apropiată modalitate de studiu al biologiei umane in vivo pe care îl putem realiza. Istoria vieţii noastre poate fi găsită în istoria celulelor noastre, dar aceste studii arată că această istorie este mai complexă decât am presupus”, a afirmat Dr. Luiza Moore, autor al studiului din cadrul Wellcome Sanger Institute.
Dezvoltarea a fost reconstituită în sens invers, până la prima diviziune celulară
Într-unul dintre studii, a fost realizat arborele genealogic al liniilor celulare pentru fiecare individ, până la ovulul fertilizat. Prin analiza genomurilor din diverse ţesuturi, au putut fi utilizate mutaţiile comune pentru a reconstitui cum celulele somatice s-au dezvoltat dintr-o singură celulă. Astfel au fost evidenţiate variaţii semnificative între indivizi în ceea ce priveşte modul în care celulele au evoluat spre formarea ţesuturilor.
Spre exemplu, cele două celule obţinute prin diviziunea ovulului fertilizat au contribuit în mod egal la dezvoltarea corpului unuia dintre participanţii la studiu, însă, în cazul altui subiect, 93% dintre celulele somatice proveneau doar dintr-una dintre aceste celule.
Rata mutaţională a spermatogoniilor este semnificativ mai scăzută faţă de alte tipuri celulare
În cadrul celuilalt studiu, a fost realizată analiza datelor genomice pentru a compara prezenţa mutaţiilor în 29 de ţesuturi diferite. 11 indivizi au fost adăugaţi la studiul precedent, de la care au fost prelevate 162 de microbiopsii. Astfel a fost detectată semnătura mutaţională, care poate fi atribuită unor procese biologice particulare sau expunerii la substanţe care alterează genomul, precum alcoolul sau tutunul.
A fost depistată o variabilitate substanțială în ceea ce priveşte mutaţiile între țesuturile aceluiași individ. Au fost identificate semnături mutaționale omniprezente în toate țesuturile studiate, inclusiv două care rezultă din funcționarea normală a celulelor umane, numite SBS1 (Single Base Substitution) și SBS5. Alte modificări genetice au fost specifice anumitor țesuturi, cum ar fi SBS18, care poate indica o deteriorare oxidativă.
„Acest studiu îmbunătăţeşte înțelegerea noastră asupra diversității ratelor mutaţionale și proceselor din corpul uman. S-a presupus mult timp că linia germinală dobândește mai puține mutații decât alte celule, pentru a conserva genomul care va fi transmis generației următoare. Aici dezvăluim pentru prima dată că rata scăzută a mutațiilor liniei germinale nu este rezultatul selecției spermatozoizilor cu mai puține mutații în timpul concepției sau dezvoltării, ci este o caracteristică globală a liniei germinale masculine în comparație cu alte celule. Dar ceea ce nu este clar este modul în care spermatogonia, care trebuie să se împartă pentru a crea un număr mare de spermatozoizi, menține o rată de mutație atât de scăzută”, a explicat Dr. Raheleh Rahbari, autor al studiului din cadrul Wellcome Sanger Institute.
Cele două studii publicate în Nature aduc noi informaţii importante care privesc o serie de procese puţin cunoscute şi înţelese până în prezent, implicate în dezvoltarea corpului uman şi dobândirea mutaţiilor pe parcursul vieţii, atât în celulele de tip somatic, cât şi germinal. Deşi nu toate mecanismele care au loc în cadrul acestor procese sunt explicate de noile studii, concluziile la care au ajuns reprezintă o bază importantă pentru a elucida în viitor în totalitate dezvoltarea corpului uman, pornind de la o singură celulă, îmbătrânirea şi acumularea mutaţiilor, ceea ce va permite o mai bună înţelegere a patologiilor asociate acestor procese.
Citeşte şi:
- STUDIU. Gemenii monozigoți acumulează diferențe genetice începând din perioada de dezvoltare intrauterină
- #DecodămCancerul. De la descifrarea genomului uman la descifrarea genomului cancerului: răspunsurile și provocările pe care medicina genomică le aduce în oncologie
- STUDIU. Prin testare comprehensivă genomică pot fi identificate mutații acționabile la 80% din pacienții cu cancere avansate