STUDIU. Editarea ARN, folosită pentru prima dată într-un studiu clinic pentru tratamentul deficitului de alfa-1 antitripsină

Medicina personalizată

Dr. Bianca Cucoș
25 octombrie 2024
Citit de 124 ori.

Editarea ARN-ului a câștigat teren în ultimii ani pentru tratamentul bolilor genetice. Pentru prima data s-a raportat editarea ARN-ului cu succes într-un studiu clinic realizat de compania de biotehnologie Wave Life Sciences din Massachusetts.

Tratamentul a fost folosit pentru deficiența de alfa-1 antitripsină (AATD), o tulburare caracterizată mutații în gena SERPINA1, care duc la acumularea de alfa-1 antitripsină (AAT), o proteină responsabilă de protejarea plămânilor împotriva inflamației.

În cazurile severe, aceasta poate duce la emfizem, o boală pulmonară progresivă care deteriorează alveolele pulmonare. AATD afectează aproximativ 1 din 1.500 până la 3.500 de persoane de origine europeană, iar aproximativ 200.000 de indivizi din SUA și Europa suferă de forma severă a bolii.

Genotipul ZZ se referă la o variație specifică a genei SERPINA1, care este responsabilă de producerea proteinei alfa-1 antitripsină (AAT). Persoanele cu genotipul ZZ au două copii ale unei versiuni mutate a acestei gene, ceea ce duce la producerea unei proteine AAT anormale. Această proteină anormală se acumulează în ficat și nu funcționează corect în plămâni, ceea ce poate provoca AATD. Genotipul ZZ este asociat cu cea mai severă formă de AATD, crescând riscul de boli pulmonare, cum ar fi emfizemul, și de afecțiuni hepatice.

Cei cu genotipul ZZ prezintă cele mai severe simptome, iar opțiunile de tratament existente sunt limitate la terapia intravenoasă săptămânală (IV) pentru boala pulmonară, fără tratamente aprobate pentru complicațiile hepatice care însoțesc adesea AATD.

Transplantul de ficat rămâne singura opțiune pentru pacienții cu afectare hepatică. Editarea ARN-ului oferă potențialul pentru o soluție unică, sustenabilă, care să trateze atât complicațiile pulmonare, cât și pe cele hepatice.

Abordarea Wave Life Sciences implică editarea ARN-ului pentru a corecta gena defectuoasă responsabilă de AATD. Candidatul lor, WVE-006, este conceput să corecteze o bază din ARN-ul mutant al genei SERPINA1. Mai exact, acesta transformă o adenină (A) mutantă în inozină (I), pe care celulele o interpretează ca guanină (G), reducând astfel acumularea de AAT în ficat. Această metodă de editare a ARN-ului are ca scop restabilirea producției funcționale de AAT, protejând plămânii de deteriorare și prevenind complicațiile asociate cu AATD.

Rezultatele recente ale studiului de fază 1 efectuat pe doi pacienți cu AATD sunt încurajatoare. Ambii pacienți, care nu pot produce în mod natural AAT funcțional, au primit o doză unică de 200 mg de WVE-006. Scopul studiului a fost de a demonstra prezența AAT-ului circulant în plasma pacienților după tratament.

Rezultate pozitive din studiul de fază 1

Rezultatele au arătat că proteina M-AAT circulantă a atins o concentrație semnificativă în ziua 15, reprezentând mai mult de 60% din totalul AAT în plasma pacienților. Această creștere a nivelurilor de AAT a fost observată încă din ziua trei și a continuat până la ziua 57. Aceste descoperiri sugerează că terapia ar putea oferi o soluție viabilă și de lungă durată pentru pacienții cu AATD.

Mai mult, nivelurile de inhibiție a elastazei neutrofilelor, o enzimă pe care AAT o protejează împotriva deteriorării plămânilor, au crescut, indicând producerea de M-AAT funcțional. Acest lucru sugerează că tratamentul nu doar crește nivelurile de AAT, ci și produce proteina funcțională necesară pentru a proteja plămânii de deteriorare.

Terapia a fost bine tolerată, fără evenimente adverse grave raportate. Pacienții au experimentat doar efecte secundare ușoare până la moderate.

Cum funcționează editarea ARN?

Editarea ARN este un proces prin care celulele modifică secvența ARN-ului după ce a fost copiată din ADN, dar înainte de a fi folosită pentru a produce proteine. ARN-ul transportă instrucțiunile de la ADN către mecanismele celulare care citesc aceste instrucțiuni pentru a crea proteine. În ARN, codul genetic este format din patru baze: adenină (A), citozină (C), guanină (G) și uracil (U). În timpul editării ARN, anumite enzime pot schimba aceste baze pentru a corecta sau modifica proteina care urmează să fie produsă.

O formă comună de editare a ARN implică transformarea adeninei (A) în inozină (I), pe care celula o citește ca guanină (G). Aceasta poate schimba modul în care secvența ARN este interpretată și poate ajuta la corectarea mutațiilor dăunătoare. De exemplu, în cazul bolilor genetice, acest proces poate corecta instrucțiunile defectuoase din ARN, restabilind potențial funcționarea normală a proteinelor. Spre deosebire de editarea genelor, care modifică permanent ADN-ul, editarea ARN face modificări temporare și țintite, fără a afecta ADN-ul.

Editarea ARN este deosebit de promițătoare pentru tratarea tulburărilor genetice precum deficiența de alfa-1 antitripsină, deoarece oferă o alternativă mai sigură și reversibilă la editarea genelor. Prin corectarea instrucțiunilor ARN, această metodă poate produce proteine funcționale și trata bolile cauzate de mutații fără a modifica permanent ADN-ul pacientului.

Citește și