#SABCS2021. Testarea timpurie a biomarkerului ESR1 la pacienții cu cancer de sân HR+ optimizează alegerea terapiei endocrine asociată inhibitorilor CDK4/6
Testarea biomarkerului ESR1 optimizează alegerea partenerului endocrin pentru pacienții care urmează tratament cu inhibitori CDK4/6. Supraviețuirea fără progresia bolii se dublează la pacientele cu cancer de sân HR+, HER2 -, care trec de la combinația inhibitor de aromatază cu palbociclib, la combinația fulvestrant cu palbociclib, dacă mutațiile de la nivelul genei ESR1 sunt detectate timpuriu.
Studiul PADA-1 este primul care a demonstrat că la cei mai mulți pacienți, mutațiile de la nivelul genei pentru receptorul de estrogen, asociate cu fenomenele de rezistență, pot fi detectate și țintite înainte de progresia tumorală. Rezultatele au fost prezentate în cadrul Simpozionului de la San Antonio dedicat Cancerului de Sân (SABCS 2021, San Antonio Breast Cancer Symposium).
Pacienții cu cancer de sân care sunt pozitivi pentru receptorul de estrogen (ERα) primesc tratament cu inhibitori de aromatază, care au rolul de a bloca producția de estradiol (hormon care activează receptorul și determină creșterea tumorală). Terapia țintită cu inhibitorii de kinaze ciclin-dependente CDK 4/6, asociată terapiei homonale, a demonstrat beneficii importante în ceea ce privește creșterea supraviețuirii și îmbunătățirea calității vieții pacienților și au fost autorizate în ultimii ani pentru tratamentul de linia I al cancerului de sân.
Tumorile mamare HR+ pot deveni, însă, rezistente în timp la inhibitorii de aromatază. Mutațiile de la nivelul genei ESR1, care codifică receptorul de estrogen, determină astfel de mecanisme de rezistență la terapia endocrină în cancerul de sân metastatic, iar tumorile evoluează astfel încât nu mai necesită estradiol pentru a crește. Mutațiile ESR1 se asociază cu un prognostic nefavorabil, însă identificarea lor precoce în cursul tratamentului poate reduce semnificativ riscul de recurență. Fulvestrantul acționează prin alt mecanism, care implică degradarea receptorul de estrogen (selective estrogen receptor degrader, SERD).
Mutațiile ESR1 sunt rare la momentul diagnosticului, fiind detectate la mai puțin de 5% din pacienți. La momentul progresiei bolii, în urma tratamentului de linia I cu un inhibitor de aromatază, mutațiile se regăsesc la aproximativ 40% din cazuri. Mutațiile sunt predictive pentru rezistența la această categorie de terapie endocrină, dar nu și pentru tratamentul cu fulvestrant sau palbociclib.
În studiul PADA-1 au fost evaluate beneficiile clinice asociate cu trecerea la combinația fulvestrant-palbociclib după detectarea mutației ESR1.
1017 pacienți cu cancer de sân metastatic, HR+ care au primit un inhibitor de aromatază și palbociclib au fost testați pentru mutația ESR1, la 2 luni. În cadrul acestui grup, mutația a fost detectată la 279 de pacienți – înainte de progresia bolii (219 pacienți) sau în timpul progresiei bolii (60 pacienți), iar 407 au înregistrat progresia bolii în absența mutației ESR1. În a doua etapă a studiului, cei la care s-a identificat mutația înainte de progresia bolii au fost randomizați pentru a trece la combinația fulvestrant cu palbociclib sau să continue combinația inhibitor de aromatază și palbociclib.
În a treia etapă, pacienții care urmau tratamentul standard au avut opțiunea de a trece la combinația fulvestrant și palbociclib. Cele două obiective primare au fost supraviețuirea fără progresia bolii în a doua etapă a studiului și profilul general de siguranță.
Rata mediană de supraviețuire fără progresia bolii a fost de 5,7 luni în brațul palbociclib+inhibitor de aromatază și de 11,9 luni în brațul fulvestrant+palbociclib. 70 de pacienți au înregistrat progresia bolii în grupul cu tratament standard și 47 au fost trecuți în etapa a treia în brațul de studiu. După o perioadă mediană de follow-up de 14,7 luni, PFS mediană în această cohortă a fost de 3,5 luni, mult mai scurtă decât în rândul celor care au trecut precoce la tratamentul cu fulvestrant.
Studiul indică o fereastră de oportunitate pentru maximizarea beneficiilor tratamentului combinat cu inhibitor CDK 4/6 și terapie endocrină. Între tratamentul de linia I și linia II există o perioadă în care se poate obține o creștere semnificativă statistic a supraviețuiri fără progresie. Monitorizarea mutațiilor de rezistență permite o nouă abordare a cazurilor de cancer de sân metastatic și extinderea utilizării noilor medicamente orale din clasa SERD.
Citește și:
- #ESMO21. Realizarea profilului molecular tumoral, pentru toate cazurile de cancere rare, poate accelera dezvoltarea de noi terapii personalizate
- #ESMO21. Terapia cu ribociclib, un inhibitor CDK4/6, oferă cea mai lungă supraviețuire pentru pacientele cu cancer de sân avansat HR+ HER2- în postmenopauză
- #ESMO19. Combinația abemaciclib și fulvestrant crește supraviețuirea globală în cancerul de sân avansat HR+/HER2-