Canalul Youtube Raportul de gardă
Rolul educației pentru sănătate în medicina personlizată

#ASH18: Rezistența la venetoclax este determinată de o mutație genetică la nivelul proteinei BCL2

mm
08 Dec 2018
9025 Views

Cercetătorii au identificat o mutație genetică care conferă rezistență la tratamentul țintit cu venetoclax, care induce rate crescute de răspuns în leucemia limfocitară cronică prin inhibiția proteinei BCL2. Cu toate acestea, în timp, mulți pacienți prezintă recidivă și progresia bolii sub tratament.

Venetoclax favorizează moartea celulelor canceroase prin blocarea proteinei BCL2 (B-cell leukemia/lymphoma 2 protein) care ajută la supraviețuirea celulelor canceroase. Pacienții cu LLC prezintă niveluri anormal de crescute ale BCL2. Mutația Gly101Val descoperită la nivelul proteinei BCL2 reduce semnificativ capacitatea venetoclaxului de a se lega și de a bloca proteina. Datele au fost prezentate în cadrul Congresului Societății Americane de Hematologie 2018.

„Deși venetoclax este un medicament foarte eficient pentru terapia leucemiei limfocitare cronice, mulți pacienți recidivează în cele din urmă. Mutația descoperită ne ajută să înțelegem de ce venetoclax încetează să mai funcționeze la unii pacienți. În plus, am arătat că în unele cazuri mutația poate fi detectată în măduva osoasă a pacienților cu ani înainte de apariția recidivei”, a declarat Dr. Piers Blombery, Peter MacCallum Cancer Centre și Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia.

Venetoclax acționează prin inhibiție selectivă a proteinei BCL2. Prin cuplarea venetoclaxului la proteina BCL2, este decuplată proteina pro-apoptotică care devine capabilă să inducă apoptoza celulelor canceroase. Susa foto: ScienceDirect

Cercetătorii au realizat secvențierea genomică a unor probe biopsice tumorale recoltate de la 67 de pacienți la care se înregistrase recidivă după tratamentul cu venetoclax. Mutația genetică s-a identificat în probele recoltate ulterior tratamentului în cazul a 7 din 15 pacienți la care s-a reușit evaluarea probelor înainte și după tratament. Suplimentar, au fost analizate biopsii ale altor 400 de pacienți cu diverse forme de cancer al sângelui care nu fuseseră tratați cu venetoclax iar la niciunul nu s-a identificat această mutație genetică.

„Asta este dovada faptului că mutația BCL2 apare numai în timpul tratamentului cu venetoclax, astfel încât este important ca pacienții să fie testați pentru această mutație. La pacienții la care se identifică mutația genetică, ar fi indicat ca medicul hematolog să caute alte opțiuni terapeutice.” – Dr. Blombery.

Identificarea mutației la nivelul proteinei BCL2 explică recurența LLC la unii pacienți tratați cu venetoclax. Cu toate acestea, sunt multe nelămuriri asupra factorilor care influențează recurența bolii. Cauzele recidivei leucemiei nu se cunosc la 8 pacienți la care nu s-a identificat mutația BCL2. În plus, în cazul celor 7 pacienți la care mutația a fost decelată, aceasta era prezentă numai în unele celule canceroase.

„Totuși, inclusiv celulele care nu purtau această mutație contribuiau la creșterea și progresia cancerului. Așadar, chiar și la pacienții care prezintă mutația BCL2, mai există alți factori  suplimentari care joacă un rol în dobândirea rezistenței la terapia cu venetoclax”, a completat Dr. Blombery.

În cazul unui pacient a fost descoperită o a doua anomalie genetică incriminată în dobândirea rezistenței.

„Acest lucru demonstrează importanța mai multor direcții de atac prin terapii combinate, de exemplu venetoclax și rituximab, față de a ne baza pe un singur tratament țintit în fața unei boli care are multe mecanisme de a căpăta rezistență” – Dr. Blombery.

Cercetătorii plănuiesc să realizeze mai multe analize genomice extensive la pacienții tratați cu venetoclax dar care nu au dezvoltat mutația BCL2 astfel încât să identifice alte mecanisme de rezistență. De asemenea, plănuiesc să strângă mai multe date despre durata de timp până la dezvoltarea mutației BCL2.

Venetoclax a fost primul medicament țintit împotriva BCL2 aprobat de către FDA (The U.S. Food and Drug Administration) pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice progresive după ce a fost utilizat cel puțin un alt tratament.

Citește și:

Leave a Comment

Your email address will not be published.