Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#EHA2020. Combinația obinutuzumab plus ibrutinib și venetoclax produce remisiune completă la peste jumătate din pacienții cu leucemie limfocitară cronică cu risc ridicat

mm
23 Jun 2020
2630 Views

Regimul terapeutic de primă linie compus din obinutuzumab plus ibrutinib și venetoclax (GIVe) a condus către rate ridicate de remisiune completă la peste jumătate din pacienții cu leucemie limfocitară cronică cu risc înalt. În plus, peste 80% dintre pacienți au înregistrat boală minimă reziduală nedetectabilă la sfârșitul tratamentului. Rezultatele promițătoare obținute de tripla combinație terapeutică au fost prezentate în cadrul celui de-al 25-lea Congres Anual al Asociației Europene de Hematologie.

Prognosticul leucemiei limfocitare cronice cu risc ridicat (LLC) este în continuare nesatisfăcător. În ciuda disponibilității de noi agenți terapeutici (singuri sau în combinații terapeutice), răspunsul terapeutic și remisiunile de lungă durată sunt limitate și pot fi îmbunătățite. La pacienții cu comorbidități, tratamentul de primă linie cu venetoclax plus obinutuzumab a avut rate ridicate de răspuns și boală minimă reziduală nedetectabilă, alături de un profil bun de siguranță. Cu toate acestea, deleția 17p și/sau mutația TP53 continuă să aibă impact negativ asupra prognosticului.

abonare

În studiul CLL2-GIVe, grupul german de studiu al leucemiei limfocitare cronice a evaluat un nou regim terapeutic de primă linie (obinutuzumab plus ibrutinib și venetoclax) pentru pacienții cu LLC cu risc mare, cu deleție 17p și/sau mutație TP53, independent de vârstă sau comorbidități asociate.

design studiu obinutuzumab ibrutinib venetoclax leucemie limfocitara cronica

Schema de desfășurare a studiului CLL2-GIVe. Sursa foto: EHA2020.

Studiul a înrolat 41 de pacienți cu vârstă medie de 62 de ani, stadiu Binet B/C 78%, scor CIRS mediu 3 (care cuantifică comorbiditățile pacienților vârstnici). Del(17p) a fost prezentă la 26 de pacienți, TP53mut la 39 iar 32 de pacienți nu au prezentat mutații IGHV (lanțurile grele ale imunoglobulinelor). Urmărirea medie în evoluție a fost de 18 luni.

Pacienții au primit un regim terapeutic compus din trei agenți: obinutuzumab (G), ibrutinib (I) și venetoclax (Ve), în primele 6 luni, urmat de combinația alcătuită din venetoclax și ibrutinib, timp de încă 6 luni. Ulterior, terapia de întreținere cu ibrutinib a fost continuată dacă nu s-a obținut boală minimă reziduală nedetectabilă (MRD) și remisiune completă conform criteriilor iwCLL. Boala minimă reziduală se referă la un număr mic de celule leucemice care pot persista în timpul sau după tratament, când pacientul nu prezintă simptome de boală, însă aceasta este cauza majoră de recidivă în leucemie.

Regimul de tratament GIVe este o terapie limitată, adaptată la răspuns, care a prezentat rate de răspuns încurajatoare:

  • Rata de remisiune completă a fost de 58,5% (24 de pacienți) iar 34,1% au obținut răspuns parțial (14 pacienți);
  • Boala minimă reziduală a fost nedetectabilă în sângele periferic la ciclul 15 de tratament la 80,5% dintre pacienți (33);
  • Profilul de siguranță a fost acceptabil, cele mai frevente reacții adverse de grad 3-5 au fost gastro-intestinale, infecțioase și tulburări hematologice sau limfatice.
rezultate studiu obinutuzumab ibrutinib venetoclax leucemie limfocitara cronica

Rezultatele studiului CLL2-GIVe. Sursa foto: EHA2020.

Având în vedere ratele ridicate de răspuns terapeutic complet (58,5%) și de boală minimă reziduală nedetectabilă (80,5%), realizatorii studiului au concluzionat că regimul GIVe este o opțiune promițătoare de tratament de primă linie pentru pacienții cu leucemie limfocitară cronică cu risc ridicat.

Tratamentul țintit în leucemia limfocitară cronică

Leucemia limfocitară cronică (LLC) este cea mai frecventă formă de leucemie din țările occidentale. Până acum, este considerată o boală cronică fără vindecare. Dezvoltarea de noi terapii moleculare a arătat că remediul poate fi o opțiune.

Recomandările internaționale actuale indică regimul FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab) în prima linie de tratament al pacienților cu vârsta mai mică de 65 de ani și fără comorbidități semnificative, și mai târziu în evoluție, bendamustină cu un inhibitor anti-CD20 sau ibrutinib. Pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani sau nepotriviți pentru tratament intensiv, se recomandă clorambucil plus obinutuzumab, ibrutinib sub formă de monoterapie, bendamustină cu un inhibitor anti-CD20, sau clorambucil cu un alt inhibitor anti-CD20 (precum rituximab sau ofatumumab). În cazul pacienților cu modificări de risc înalt sau cu recidivă din cauzabolii minime reziduale la sfârșitul tratamentului, se recomandă un program de întreținere cu lenalidomidă.

Leucemia limfocitară cronică. Sursa foto: ScienceDaily

Anticorpii împotriva CD20 au arătat de-a lungul anilor activitatea sa împotriva diverselor modificări ale limfocitelor B. Rituximab a fost aprobat încă din 1998 pentru tratamentul limfomele non-Hodgkin cu celule B, inclusiv leucemie limfocitară cronică. În prezent, există noi agenți anti-CD20 cu activitate mai intensă decât cea a rituximab. Unul dintre ei este obinutuzumab care are o afinitate mai mare la legarea de epitopul CD20, ceea ce generează o citotoxicitate celulară crescută. A fost aprobat de FDA în noiembrie 2013 pentru LLC netratat anterior, în combinație cu clorambucil.

Tirozin-kinaza Bruton (BTK), generează cascade de semnalizare pentru supraviețuirea celulelară prin intermediul căilor NF-KB și MAP-K, ceea ce duce la transducția receptorului de celule B (BCR). Ibrutinib este o moleculă care inhibă tirozin-kinaza Bruton și induce astfel apoptoza limfocitelor B. Este utilizată în prezent în diferitele neoplasme ale celulelor B mature. În februarie 2014, FDA a aprobat ibrutinib pentru pacienții cu LLC care au primit cel puțin o terapie anterioară. În iulie 2014, FDA a extins indicația pentru tratamentul pacienților cu LLC care prezintă deleție 17p, și care se asociază cu un răspuns slab la tratamentele standard.

O altă țintă terapeutică este proteina BCL-2 (B-cell lymphoma 2), care este un reglator cheie în apotoză, compromis în neoplasmele celulelor B. Venetoclax este un medicament mimetic pentru BH3 care blochează funcția BCL-2. Venetoclax a fost aprobat inițial de FDA în 2016 pentru a trata indivizii cu leucemie limfocitară cronică care au o modificare genetică specifică (deleția 17p). În 2018, agenția a extins aprobarea medicamentului pentru a include persoanele ale căror forme de cancer au progresat după ce au primit cel puțin un tratament anterior, indiferent de prezența/absența modificărilor genetice.

Citește și: