Tratamentul hipercolesterolemiei. Cum funcționează noile medicamente, inhibitorii PCSK9?
Doar 1 din 3 adulți cu valori crescute ale LDL-colesterolului primesc tratamentul potrivit. Pentru 1 din 5 pacienți tratați cu statine nivelul colesterolului rămâne crescut. Motivele sunt defectele genetice sau efectele secundare ale tratamentului cu statine. Pentru pacienții cu niveluri crescute, greu de controlat ale colesterolului, o nouă generație de medicamente câștigă teren: terapiile biologice cu inhibitori PCSK9.
În prezent, medicamentele cele mai frecvent prescrise sunt cele care interferă cu biosinteza hepatică a colesterolului, statinele. Noile medicamente țintesc mecanismul de eliminare a LDL – colesterolului, inhibă PCSK9, o proenzimă care facilitează degradarea receptorilor pentru LDL-c de la nivel hepatic.
Câteva dintre rezultatele obținute din cele mai recente studii privitoare la noile terapii biologice :
- evolocumab adăugat terapiei cu statine reduce riscul de evenimente cardiovasculare cu 15% și determină o reducere absolută a LDL-C de 56 mg/dl conform studiului FOURIER
- tratamentul cu alirocumab a redus LDL- c cu peste 60% după 24 de săptămâni, valorile joase menținându-se pe termen lung, conform studiului ODYSSEY
- evolocumab reduce LDL-c cu 60% pe termen lung conform studiului OSLER 1
- reducerea evenimentelor cardiovasculare cu 53% la pacienții care au primit evolocumab conform studiilor OSLER 1 și 2.
Care este tratamentul „clasic” pentru colesterolului crescut?
Dacă prin modificarea stilului de viață (în ceea ce privește dieta și activitatea fizică) nu se poate atinge o valoare normală a colesterolului se impune administrarea unui tratament farmacologic. Statinele (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin) sunt o clasă de medicamente frecvent recomandate în aceste cazuri deoarece sunt direct asociate cu scăderea riscului de infarct miocardic sau accident vascular cerebral. Ele interferă cu biosinteza colesterolului în ficat, blocând enzima HMG-CoA reductaza. Statinele pot reduce colesterolul total cu aproximativ 50% la majoritatea persoanelor. Se găsesc sub formă de comprimate care se administrează oral, o data pe zi.
O altă categorie de medicamente pentru tratarea dislipidemiei sunt fibrații (fenofibrat, gemfibrozil), care scad trigliceridele din sânge. Deși sunt mai puțin eficiente asupra valorilor LDL-c, acestea cresc nivelul HDL-c. De asemenea, fibrații reduc rezistența la insulină, în special atunci când nivelul crescut de lipide este asociat cu alte manifestări ale sindromului metabolic precum hipertensiunea sau diabetul zaharat de tip 2.
Ce avantaje oferă noile terapii cu anticorpi monoclonali, inhibitorii de PCSK9?
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) este o moleculă – cheie în modularea nivelului plasmatic de LDL-colesterol. Se leagă de receptorul pentru LDL (LDLR) și îl direcționează spre compartimentul lizozomal al celulei unde este degradat, iar clearence-ul LDL-c este întrerupt. Inhibitorii PCSK9 permit ca LDLR să fi reciclat și exprimat din nou pe suprafața celulelor, având ca efect net scăderea colesterolului „rău” din sânge.
Noile terapii au fost descoperite prin studii asupra mutațiilor genelor PCSK9, observându-se că la anumite persoane colesterolul se menținea la un nivel foarte scăzut.
„Această terapie reflectă exact ceea ce se află în genomul uman și este un punct important de plecare pentru dezvoltarea de medicamente pe scară largă” – Dr. Sekar Kathiresan, cardiolog la Massachusetts General Hospital.
O serie de studii recente au evaluat efectele noilor anticorpi monoclonali asupra sistemului cardiovascular, precum și potențialul acestor medicamente de a preveni accidentul vascular cerebral.
Cel mai mare studiu clinic care a testat eficacitatea unui anticorp monoclonal, inhibitor de PCSK9, evolocumab, a fost prezentat în cadrul Congresului European de Cardiologie de la Barcelona de anul acesta – studiul FOURIER. Riscul de evenimente cardiovasculare de tipul infarctul miocardic, AVC, revascularizarea coronariană, spitalizarea pentru angină instabilă a scăzut direct proporțional cu nivelul colesterolului și s-a obținut o reducere absolută a LDL-C de 56 mg/dl ( endpoint-ul secundar).
Studiile OSLER 1 și 2 (Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C) au urmărit eficacitatea și siguranța evolocumab în ceea ce privește reducerea lipidelor din sânge și a evenimentelor cardiovasculare. Datele au arătat o reducere cu 53% a evenimentelor cardiovasculare la pacienții care au primit evolocumab comparativ cu cei care au primit statine.
Eficacitatea alirocumab a fost evaluat prin studiul ODYSSEY, care a inclus 2341 de pacienți cu risc înalt de evenimente cardiovasculare, diagnosticați cu hipercolesterolemie familială sau boală coronariană aflați în tratament cu statine, în doză mare. Rezultatele au arătat o scădere suplimentară a LDL-c cu 62%, fără efecte secundare.
Una dintre problemele care s-a impus a fost efectul asupra funcției neurocognitive, din moment ce colesterolul e o componentă importantă a membranei neuronale iar PCSK 9 este implicată in regenerarea neuronilor din cortexul cerebral. Anticorpii monoclonali nu trec bariera hematoencefalică. Efectele adverse neurocognitive au fost mai mici de 1%, conform studiilor OSLER și ODYSSEY.
Două studii clinice randomizate multinaționale, SPIRE 1 și 2, care au inclus 27 438 de pacienți au examinat eficacitatea bococizumab comparativ cu placebo. 93% dintre pacienți erau tratați cu statine în momentul includerii în studiu. Rezultatele au arătat că pacienții cu risc cardiovascular înalt (și valori ale LDL-c >100mg/dl) beneficiază de pe urma tratamentului cu bococizumab. S-a obținut o reducere față de valorile de bază ale LDL-c cu 64%. Cu toate acestea, bococizumab nu a fost aprobat încă, deoarece s-a dovedit că apar cu o rată mare anticorpi împotriva medicamentului.
Alirocumab (Praluent) și evolocumab (Repatha) au fost aprobate de EMA în 2015. Inhibitorii PCSK9 sunt un tratament scump în prezent ( aproximativ 14 000 $ pe an), pentru o afecțiune comună. O analiză economică recentă arată că prețul trebuie să ajungă la cel mult 4.200 $ pe an pentru a fi cost-eficiente.
Un alt tip de inhibitor PCSK9 a fost evaluat în studiul ORION. Inclisiran este un medicament nou care țintește ARN-ul mesager responsabil de sinteza PCSK9. S-a demonstrat că scade LDL-colesterolul pe o perioadă de până la un an pentru pacienții cu risc cardiovascular mărit și nivelul LDL-colesterolului crescut (>70mg/dl).
Pentru mai multe informații despre colesterolul crescut, accesați noua secțiune de pe Raportul de gardă – aici
- ce trebuie să știm despre hipercolesterolemie – aici
- despre noile studii pe tema colesterolului – aici.