STUDIU. Metastazele hepatice în cancerul colorectal, determinate de diseminarea bacteriană de la nivelul tumorii primare




Un studiu recent identifică noi mecanisme care explică apariția metastazelor hepatice în cancerul colorectal . S-a observat, pe modele animale, că afectarea barierei vasculare intestinale se asociază cu translocația bacteriană în ficat, determinând o nișă premetastatică și diseminarea celulelor tumorale la acest nivel.

Bacteria Escherichia coli, rezidentă la nivelul tumorii, sau alte bacterii intestinale perturbă bariera vasculară intestinală, o structură anatomică care controlează diseminarea bacteriană de-a lungul axei entero-hepatice, în funcție de regulatorul de virulență, VirF. Odată cu afectarea barierei vasculare intestinale, bacteriile diseminate în ficat stimulează formarea unei nișe premetastatice și favorizează recrutarea celulelor metastatice.

abonare

Creșterea nivelurilor de PV-1, un marker al afectării barierei vasculare intestinale, s-a asociat cu diseminarea bacteriilor la nivel hepatic și metastazele metacronice la distanță. Astfel, PV-1 poate fi un marker de prognostic pentru recidiva la distanță a cancerului colorectal și a insuficienței vasculare, ducând la metastaze hepatice.

Cercetătorii au propus un mecanism de formare a metastazelor cancerului colorectal: tumora și/sau microbiota asociată tumorii induc perturbarea barierei vasculare intestinale, care permite bacteriilor să ajungă în ficat și să atragă după sine celulele inflamatorii. Acestea din urmă contribuie la formarea nișei premetastatice și însămânțarea celulelor tumorale, ducând la formarea metastazelor.

bariera vasculara intestinala metastaza hepatica cancer colorectal
Mecanismul de formare a metastazelor cancerului colorectal în patru etape. Sursa foto: Cancer Cell

Legătura dintre bariera vasculară intestinală și metastazele hepatice ale cancerului colorectal

Cancerul colorectal este a doua cauză de mortalitate prin cancer. Majoritatea pacienților cu cancer colorectal dezvoltă în cele din urmă metastaze la distanță în termen de 5 ani de la diagnosticarea tumorii primare (metastaze metacronice). Metastazele la distanță sunt facilitate de formarea unei „nișe premetastatice (PMN)” – un loc perturbat din punct de vedere imunologic din cauza acumulării de celule imune înnăscute și prezenței unui mediu inflamator pro-cancerigen înainte de sosirea celulelor metastatice la acest nivel.

Cancerul colorectal este, de asemenea, asociat cu prezența unei microbiote intratumorale ce influențează dezvoltarea și progresia cancerului. Cancerul primar de colon și metastazele hepatice asociate sunt colonizate de bacterii identice, precum Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis și Prevotella. Încă nu se știe dacă bacteriile pot participa și la formarea metastazelor și pot coloniza organe îndepărtate înainte, după sau concomitent cu diseminarea celulelor canceroase.

Așadar, întrebarea este dacă metastazarea hepatică a cancerului colorectal se corelează cu creșterea permeabilității barierei vasculare intestinale, translocația microbiotei în ficat și formarea nișei premetastatice.

Dincolo de mucus și de bariera epitelială, intestinul este echipat cu o barieră vasculară intestinală, care acționează precum un gardian care controlează accesul moleculelor și microorganismelor în circulația sanguină sistemică.

În anumite condiții, agenții patogeni enterici pot traversa bariera epitelială și pot provoca leziuni ale barierei vasculare intestinale, ceea ce permite în cele din urmă diseminarea bacteriilor sau a constituenților acestora în circulația sanguină și, astfel, în ficat. Deteriorarea barierei vasculare intestinale apare și în cazul anumitor regimuri dietetice, fiind dependentă de microbiota modificată de dietă, indicând faptul că și membrii endogeni ai microbiotei pot modifica bariera vasculară intestinală.

Până în prezent, nu a fost disponibil niciun marker de prognostic pentru stratificarea pacienților cu cancer colorectal pe baza stării vaselor de sânge tumorale. Acum, cercetătorii au arătat că frecvența mai mare a celulelor care prezintă PV-1 (proteina 1 asociată veziculelor plasmalemei), evidențiind permeabilitatea crescută a vaselor de sânge din tumora primară, se corelează cu dezvoltarea metastazelor metacronice la distanță. Analiza arată nu numai că PV-1 poate fi utilizat ca marker de prognostic pentru metastazele la distanță, dar și că stratificarea pacienților folosind atât PV-1, cât și implicarea nodulilor limfatice, ar putea prezice mai bine recurența la distanță comparativ cu utilizarea independentă a celor doi parametri.

O tulpină de E. coli (C17) poate deschide direct bariera vasculară intestinală, printr-un mecanism dependent de factorul de virulență, TTSS, și se poate transloca în ficat unde poate iniția recrutarea celulelor imune, contribuind la maturarea nișei premetastice și favorizând formarea metastazelor. Aceeași tulpină (E. coli C17) poate fi detectată în cancerul colorectal la oameni (atât tumora primară, cât și în focarele metastatice hepatice).

S-a observat că există însă și bacterii benefice, cum ar fi L. paracasei, care în schimb restabilesc permeabilitatea corectă a barierei vasculare intestinale. Sunt necesare însă investigații suplimentare pentru a studia în continuare și înțelege contribuția acestor bacterii în controlul procesului metastatic.

Principalele concluzii ale studiului

  • Metastazele hepatice sunt consecința unei secvențe de evenimente. Bacteriile pătrund în țesutul tumoral și modifică permeabilitatea barierei vasculare intestinale, apoi migrează în ficat și favorizează formarea unei nișe premetastatice care creează mediul propice pentru însămânțarea ulterioară a celulelor canceroase.
  • PV-1, markerul de permeabilitate al barierei vasculare intestinale, este un marker de prognostic promițător care, utilizat singur sau în asociere cu starea nodulilor limfatici, poate prezice dezvoltarea metastazelor la distanță la pacienții cu cancer colorectal și poate direcționa o strategie de tratament mai adecvată pentru pacienții cu cancer colorectal și noduli limfatici negativi.
ASCO GI 2020 cancer hepatocelular colorectal calitatea vieții QoL
Noile terapii contribuie semnificativ la o calitate a vieții mai bună pentru pacienții oncologici

Citește și: