STUDIU: Secvențierea întregului genom al cancerului colorectal metastatic identifică trăsăturile moleculare specifice și efectele tratamentelor anterioare




Profilul genomic al cancerului colorectal metastatic (mCRC) prezintă modificări definitorii, comparativ cu cancerul colorectal primar și este afectat de tratamentele anterioare. Datele de secvențiere genomică completă (WGS – whole genome sequencing) ale pacienților cu cancer colorectal metastatic au arătat mai multe caracteristici moleculare care ar putea fi asociate cu sensibilitatea la anumiți agenți antineoplazici.

O descriere cuprinzătoare a profilului molecular al mCRC a fost obținută prin cea mai mare colecție multicentrică, prospectivă, de biopsii provenite de la 429 de pacienți aflați la începutul unei noi linii de tratament sistemic. În plus, s-au utilizat datele de secvențiere ARN corespondente de la 91 de pacienți. Peisajul molecular metastatic observat a fost comparat cu datele WGS ale cohortelor de cancer colorectal primar, asociate cu tratamentele anterioare, precum și cu răspunsul terapeutic și utilitatea clinică a tratamentului.

abonare

În general, profilul genomic al cancerului colorectal rămâne relativ stabil în faza metastatică. Cu toate acestea, comparativ cu forma primară de cancer, cohorta de mCRC a arătat o creștere semnificativă a mutațiilor în 4 din 23 de gene driver codificatoare și 12 din 15 gene necodificatoare (putative). Dintre factorii identificați, numai mutațiile PIK3CA au fost semnificativ reduse în cancerul colorectal metastatic.

În cadrul cohortei de mCRC s-au observat efecte clare ale tratamentelor anterioare asupra numărului total de aberații, variații ale numărului de copii (CNV) și semnături mutaționale. În plus, a fost observat și un cluster specific de mCRC, caracterizat prin semnături identificate rar în CRC primar și care nu sunt asociate cu niciun tratament (SBS9/39/41).

A fost sugerat că încărcătura mutațională tumorală înaltă (>10 mutații/Mb, H-TMB) ar putea fi un instrument de selecție pentru tumorile responsive la imunoterapie. 22% (96) din probe au prezentat H-TMB, dintre care 13 cu instabilitate microsatelitară (MSI). S-a observat o creștere treptată a încărcăturii mutaționale tumorale odată cu numărul de tratamente anterioare.

Numărul și tipurile variate de tratamente anterioare primite de pacienți au împiedicat căutarea biomarkerilor prognostici și predictivi. Cu toate acestea, numărul mutațiilor LINC00672 și delețiile 10kb-1Mb au fost asociate cu răspunsul terapeutic, indiferent de tipul de tratament. Multe dintre aceste deleții recurente apar în gene cunoscute CFS (common fragile site), precum în CRC primar, indicând stresul de replicare drept unul dintre mecanismele incriminate. În plus, mutațiile FBXW7 au fost predictive pentru un răspuns slab la tratamentele care țintesc EGFR, în concordanță cu observațiile anterioare care arată amplificarea mutațiilor FBXW7 la pacienții fără răspuns terapeutic, comparativ cu pacienții responsivi la inhibitorii EGFR.

Nu s-a observat un scor semnificativ mai mare de leucocite infiltrante tumorale (tumor infiltrating leukocyte score, TIL – un indicator pentru imunogenitatea tumorii) în probele H-TMB comparativ cu restul. Însă scorul mediu TIL din probele MSI a fost semnificativ mai mare, indiferent de încărcătura mutațională tumorală

Deși sunt necesare studii ulterioare, aceste rezultate susțin utilizarea de primă intenție a imunoterapiei în tumorile MSI și sugerează că utilizarea drept unic marker a TMB ar putea fi insuficientă pentru identificarea tumorilor metastatice cu potențial imunogen.

WGS cancer colorectal metastatic
Pentru 55% din pacienții cu cancer colorectal metastatic din cohortă este disponibilă cel puțin o terapie țintită, pe baza profilului tumoral molecular. Sursa foto: Nature.

Contextul și importanța studiului

Spre deosebire de cancerul colorectal primar, se cunosc puține date despre profilul genomic al cancerului colorectal metastatic. Deși cunoașterea moleculară a formei primare a contribuit la o mai bună înțelegere a patogenezei sale, mortalitatea cauzată de cancer survine de obicei ca o consecință a metastazelor la distanță, în care procesele mutaționale și presiunea selectivă a tratamentului pot duce la modificarea caracteristicilor moleculare.

Până în prezent, analizele cancerului colorectal metastatic sunt limitate la studii care utilizează fie secvențierea întregului exom (WES), fie secvențierea țintită a genelor asociate cancerului. Deși aceste studii au oferit informații importante despre aberațiile genomice specifice mCRC, ele nu reflectă peisajul său molecular complet.

Puterea furnizată de secvențierea întregului genom (WGS) o depășește cu mult pe cea a WES în vederea identificării optime a semnăturilor mutaționale. În plus, WGS permite determinarea simultană a MSI, rearanjamentelor structurale, cromotripsis și kataegis. Până în prezent, singurul alt studiu care a raportat în detaliu datele tip WGS ale cancerului colorectal metastatic a inclus numai 12 pacienți.

Studiul actual oferă o descriere detaliată a profilului genomic al CRC metastatic – identifică modificările induse de tratament, modificările specifice metastazelor și asocierile dintre trăsăturile moleculare și răspunsul terapeutic. În plus, oferă o validare prospectivă pentru mutațiile FBXW7 ca biomarker predictiv pentru răspunsul slab la tratamentul anti-EGFR.

Cercetătorii speră că acest catalog de modificări moleculare, susținut de studii ulterioare, va accelera identificarea mecanismelor de rezistență, determinarea proceselor de producere a metastazelor și, în cele din urmă, îmbunătățirea îngrijirii pacienților cu cancer colorectal metastatic.

Citește și: