Inovația anului 2021 în viziunea ASCO: progresul în tratarea cancerelor gastrointestinale, facilitat de testarea moleculară




La începutul fiecărui an, ASCO (Societatea Americană de Oncologie Clinică) publică un raport privind principalele direcții ale inovației în oncologie în Journal of Clinical Oncology. Progresul anului 2021 (ASCO Advance of the Year) este reprezentat de evoluția testării moleculare pentru cancerele gastrointestinale (GI), care permite ghidarea tratamentului conform standardelor medicinei personalizate.

Alegerea terapiilor potrivite profilului molecular al pacientului este facilitată de capacitatea de caracterizare în detaliu a mutațiilor genetice specifice, a modificărilor în expresia proteinelor sau modificărilor epigenetice. Astfel, testarea moleculară a condus la identificarea de noi opțiuni de tratament, cu beneficii clinice superioare tratamentelor standard (chimioterapie, radioterapie) și efecte secundare minime.

abonare

Cancerele GI reprezintă 26% din incidența globală a neoplasmelor și determină 35% din decesele de cauză oncologică. Acestea includ cancerele care apar la nivelul esofagului, stomacului, intestinului subțire, vezicii biliare și tractului biliar, pancreasului și colonului.

Progresele tehnologice au condus la extinderea aplicațiilor secvențierii de nouă generație (NGS) în practica medicală. Testarea moleculară a devenit esențială pentru detectarea modificărilor genomice acționabile, atât cu scop diagnostic, cât și terapeutic. Anomaliile acționabile de la nivelul genomului includ atât gene individuale (ex. BRAF), cât și alte tipuri de markeri precum cei care evaluează deficitele în repararea ADN-ului (ex. MSI-H/dMMR).

Una dintre primele terapii țintite a fost trastuzumab, aprobat în 1998 pentru cancerul de sân HER2 pozitiv. În ultimii 20 de ani, noi mutații acționabile au fost identificate în mai multe tipuri de neoplasme, iar numărul terapiilor țintite a crescut semnificativ. De exemplu, HER2 a devenit o țintă importantă în tratamentul cancerului gastric, iar noi dovezi se acumulează și în cazul cancerelor colorectale HER2 pozitive.

ASCO Advance of the Year - 2021
Testarea moleculară pentru cancerele gastrointestinale, progresului anului 2021 în viziunea ASCO

Un nou tip de terapie țintită: conjugatele anticorp-medicament

20% din totalul cancerelor gastrice și de joncțiune gastroesofagiană sunt HER2 pozitive. Tratamentul standard în linia I include combinația dintre trastuzumab și chimioterapie. Tratamentul de linia a II-a este reprezentat de asocierea chimioterapiei cu anticorpul monoclonal ramucirumab (care acționează asupra VEGF2 și reduce aportul sangvin la nivelul tumoral).

Terapiile de tip ADC (antibody-drug conjugates) sunt tratamente țintite care combină caracteristicile agenți citotoxici cu proprietatea anticorpilor monoclonali de a se lega cu specificitate de antigene de suprafață de la nivelul celulelor tumorale. Trastuzumab deruxtecan este un conjugat anticorp-medicament care asociază anticorpul monoclonal anti HER-2, trastuzumab, cu deruxtecan, un agent antineoplazic ce blochează replicarea ADN-ului în celulele canceroase.

HER2 este o proteină implicată în creșterea celulară. Supraexpresia HER2 apare în cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancer gastric și de joncțiune gastro-esofagiană. Trastuzumab este un anticorp monoclonal care țintește HER2 și astfel blochează creșterea celulelor transformate malign.

În ianuarie 2021, FDA a aprobat fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer gastric sau de joncțiune gastro-esofagiană, HER2 pozitiv, metastatic sau local avansat, care au primit anterior o schemă terapeutică ce a inclus trastuzumab. Aprobarea s-a bazat pe studiul de fază II, randomizat, DESTINY-Gastric01. O analiză a studiului a fost prezentată și în cadrul Întâlnirii Anuale ASCO 2020. S-a înregistrat o rată a răspunsului obiectiv de 51% în urma tratamentului de tip ADC, față de 14% în grupul de control (care a primit chimioterapie: irinotecan sau paclitaxel). Supraviețuirea globală a fost de 12,5 luni în grupul de studiu, față de 8,4 luni în grupul de control.

Pembrolizumab, în linia I pentru cancerul colorectal metastatic MSI-H/dMMR

#ASCO20. Imunoterapia cu pembrolizumab ar putea fi noul standard al terapiei de linie întâi al unui subgrup de pacienți cu cancer colorectal metastatic logo și medalie asco

5% dintre pacienții cu cancer colorectal metastatic prezintă la nivel tumoral fenomenul de instabilitate microsatelitară (MSI-H) cu deficit de reparare a ADN-ului (mismatch repair deficiency – dMMR). Aceste fenomene conduc la acumularea de mutații la nivelul ADN-ului, ceea ce favorizează transformarea malignă a celulelor. Studii anterioare au arătat că la anumiți pacienți, tumorile MSI-H/dMMR sunt asociate cu scăderea supraviețuirii. În plus, pacienții cu tumori metastatice MSI-H/dMMR au o rată mai mică de răspuns la chimioterapie.

Pembrolizumab este un inhibitor al punctelor de control care blochează activitatea receptorului PD-1, o proteină aflată pe suprafața limfocitul T, ceea ce permite sistemului imunitar să acționeze mai eficient contra celulelor tumorale. Eficacitatea pembrolizumab în cazul tumorilor care prezintă mutații MSI-H/dMMR este deja confirmată, fiind prima terapie tumor agnostic aprobată de FDA în 2017.

KEYNOTE-177 este primul studiu care a demonstrat beneficiile tratamentului cu pembrolizumab în linia I de tratament pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic MSI-H/dMMR (instabilitate satelitară înaltă/deficit de mismatch repair). Rezultatele unei analize interimare au fost prezentate în cadrul Întânirii Anuale ASCO 2020 și demonstrează că tratamentul cu pembrolizumab a dublat perioada de supraviețuire fără boală la acești pacienți: 16,5 luni, față de 8,2 luni în grupul de control cu chimioterapie.

FDA a aprobat pembrolizumab pentru această indicație în iunie 2020.

Studiul TAPUR: utilizarea terapiilor țintite aprobate de FDA pentru noi indicații

Studiul prospectiv de fază II, TAPUR (Targeted Agent and Profiling Utilization Registry Study), este primul condus de către Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) și colectează date clinice despre terapiile țintite în forme de cancer în tratamentul cărora nu sunt aprobate încă de către FDA, pentru a evalua posibilitatea unor indicații noi ale acestor medicamente. Pacienții sunt eligibili dacă nu mai prezintă răspuns la tratamentul standard sau nu pot beneficia de acesta din diverse motive, și le este administrată o anumită terapie țintită în funcție de mutațiile tumorale pe care le prezintă, nu pe baza tipului tumoral. În cadrul Simpozionului dedicat Cancerului Gastrointestinal din 2020 au fost prezentate noi date privind eficacitatea terapiilor țintite în cancerul colorectal:

  • Combinația pertuzumab/trastuzumab

Atât trastuzumab, cât și pertuzumab sunt blocanți ai receptorilor HER-2, însă pertuzumab inhibă în plus și receptorii HER-3. Utilizând ambii anticorpi monoclonali se realizează o blocare suplimentară a semnalului de creștere celulară tumorală. Într-una dintre cohortele studiului TAPUR, administrarea combinației trastuzumab/pertuzumab a determinat o rată a răspunsului obiectiv (ORR) de 14%, respectiv o rată de control a bolii de 50% la pacienții cu cancer colorectal HER2 pozitiv. Supraviețuirea medie fără progresia bolii (PFS) a fost de 17,2 luni, iar 58% dintre pacienți au rămas în viață la un an de la tratament. Rezultatele au fost considerate impresionante având în vedere că 79% dintre pacienți primiseră cel puțin 3 regimuri terapeutice anterior.

Mutația BRAF V600E se întâlnește la aproximativ 10% din cazurile de cancer colorectal și se însoțește de progresie rapidă și supraviețuire generală mică. Rata de răspuns la liniile II și III de tratament este de 5%, iar supraviețuirea fără progresia bolii de numai două luni.

O cohortă de 28 de pacienți din acest studiu, cu cancer colorectal care exprimă mutația BRAF V600E, a primit combinația terapeutică dintre un inhibitor MEK (cobimetinib) și un inhibitor BRAF (vemurafenib). Această combinație a fost aprobată inițial pentru tratamentul melanomului metastatic BRAF pozitiv. 63% dintre pacienți au primit anterior cel puțin 3 linii terapeutice.

Combinația cobimetinib și vemurafenib a determinat o rată a răspunsului obiectiv de 29% și o rată de control a bolii de 57%. Supraviețuirea medie fără progresia bolii a atins 15,8 săptămâni, iar supraviețuirea generală (OS) a fost de aproximativ 9 luni. Pentru această categorie de pacienți, al căror prognostic ar fi fost nefavorabil în urma administrării liniilor standard de tratament, asocierea celor două terapii țintite a condus la rezultate fără precedent.

Alte progrese în oncologie, recunoscute de ASCO în raportul anual

  • Introducerea terapiilor țintite în stadii mai puțin avansate de boală
  • Abordările terapeutice bazate pe biomarkeri, care conduc la personalizarea îngrijirilor medicale pentru cancerul pulmonar, cel colorectal și pentru cancerele gastrice
  • Combinațiile terapeutice care extind supraviețuirea fără a crește toxicitatea
  • Terapii țintite care extind supraviețuirea pentru pacienții cu cancere dificil de tratat

Prioritățile ASCO privind cercetarea în oncologie

Pe măsură ce managementul cancerului devine mai complex și integrează conceptele esențiale pentru medicina personalizată, demersurile privind cercetarea trebuie să se adapteze, să includă populațiile reprezentative și să ia în considerare determinanții sociali ai sănătății. Prioritățile pentru cercetare în 2021 vizează domenii care au potențialul de a crește cantitatea de cunoștințe pe care se bazează deciziile clinice și adresează nevoi neacoperite în îngrijirea oncologică.

  • Identificarea de strategii care pot estima răspunsul la imunoterapii
  • Dezvoltarea și integrarea inteligenței artificiale și algoritmilor de învățare profundă (deep learning) în cercetarea oncologică
  • Optimizarea tratamentului pentru tumorile solide
  • Intensificarea eforturilor de cercetare în cancerele pediatrice și cancerele rare
  • Optimizarea îngrijirii pentru pacienții vârstnici cu cancer
  • Accesul echitabil la studii clinice
  • Reducerea evenimentelor adverse asociate tratamentului oncologic
  • Reducerea impactului obezității asupra incidenței cancerului și prognosticului pacienților
  • Metode noi de identificare a leziunilor cu potențial malign și instrumente pentru estimarea momentului introducerii unui tratament

Citește și: