O mutație genetică moștenită rară este asociată cu un risc de aproximativ 25 de ori mai mare de cancer pulmonar, potrivit unui studiu realizat pe date de la peste 3,3 milioane de persoane. Asocierea este însă și mai puternică în rândul celor care nu au fumat niciodată: în acest grup, purtătorii mutației au avut un risc de peste 60 de ori mai mare de a dezvolta cancer pulmonar comparativ cu nefumătorii fără această modificare genetică.
Rezultatele evidențiază rolul pe care predispoziția ereditară îl poate avea în apariția anumitor forme de cancer pulmonar, inclusiv la persoane fără principalul factor de risc tradițional, fumatul, și ar putea avea implicații pentru viitorul testării genetice și al screeningului personalizat.
Varianta genetică analizată, EGFR T790M, este rară, dar efectul său este atât de puternic încât cercetătorii o consideră unul dintre cei mai importanți factori ereditari de risc pentru cancer pulmonar identificați până în prezent. Descoperirea ar putea avea implicații directe pentru viitorul testării genetice și screeningului personalizat, mai ales pentru persoanele fără istoric de fumat, care în prezent nu sunt, de regulă, incluse în programele standard de screening pentru cancer pulmonar.
Studiul a fost realizat de cercetători de la Dana-Farber Cancer Institute și 23andMe Research Institute, iar rezultatele au fost publicate în revista Science. Analiza a inclus date genetice și medicale anonimizate de la peste 3,3 milioane de participanți, ceea ce a permis evaluarea cu o precizie fără precedent a impactului unei variante genetice atât de rare.
În prezent, screeningul pentru cancer pulmonar se bazează în principal pe factori precum vârsta și istoricul de fumat. Noile rezultate ridică însă posibilitatea ca, în viitor, și riscul genetic ereditar să contribuie la identificarea persoanelor care ar putea beneficia de monitorizare prin tomografie computerizată cu doză redusă.
Ce este EGFR T790M și de ce este diferită această descoperire?
EGFR este o genă care codifică un receptor implicat în procese esențiale precum proliferarea, supraviețuirea și diferențierea celulară. Modificările acestei gene sunt bine cunoscute în cancerul pulmonar, mai ales în adenocarcinomul pulmonar.
Este însă esențială diferențierea dintre mutațiile somatice, care apar doar în celulele tumorale pe parcursul vieții, și mutațiile germinale, care sunt prezente de la naștere în toate celulele organismului și pot fi transmise urmașilor.
Varianta EGFR T790M este cunoscută în oncologie mai ales ca o modificare care poate apărea în tumori și care a fost asociată cu rezistența la anumite terapii țintite anti-EGFR. Studiul actual analizează însă un context complet diferit: persoanele care se nasc cu această variantă genetică și o poartă în linia germinală.
Primele dovezi privind o posibilă asociere cu predispoziția ereditară pentru cancer pulmonar au apărut încă din 2005, când EGFR T790M a fost identificată într-o familie europeană cu mai multe cazuri de cancer pulmonar. Ulterior, mutația a fost raportată și în alte familii cu o incidență neobișnuit de ridicată a bolii.
Până acum, raritatea variantei a făcut însă dificilă estimarea exactă a riscului. Analizarea unei cohorte de ordinul milioanelor a permis cercetătorilor să cuantifice mult mai clar efectul său.
Riscul este deosebit de ridicat la persoanele care nu au fumat niciodată
Cercetătorii au comparat frecvența mutației EGFR T790M între persoanele diagnosticate cu cancer pulmonar și cele fără această boală și au analizat separat participanții în funcție de istoricul de fumat.
În ansamblu, purtătorii variantei au prezentat un risc de aproximativ 25 de ori mai mare de cancer pulmonar.
În rândul persoanelor care au fumat, riscul a fost de aproximativ 10 ori mai ridicat față de ne-purtători. În schimb, în rândul persoanelor care nu au fumat niciodată, asocierea a fost mult mai puternică: purtătorii variantei au prezentat un risc de peste 60 de ori mai mare.
Această diferență nu înseamnă că fumatul ar reduce efectul mutației sau că ar avea vreun rol protector. Fumatul rămâne unul dintre principalii factori de risc pentru cancerul pulmonar și crește considerabil riscul de bază. Din acest motiv, impactul relativ suplimentar al variantei genetice apare mai mare în grupul persoanelor care nu au fumat.
Rezultatele sunt relevante în special în contextul cancerelor pulmonare diagnosticate la nefumători, o categorie a cărei biologie este încă incomplet înțeleasă. Pe lângă factorii genetici, sunt investigate și influențele unor expuneri precum poluarea atmosferică, radonul și factorii ocupaționali sau de mediu.
Mutația pare să fie asociată în special cu cancerul pulmonar
Cercetătorii au evaluat și posibila asociere dintre EGFR T790M și alte 17 tipuri frecvente de cancer.
Nu a fost identificată o creștere similară a riscului pentru celelalte tipuri de tumori analizate, ceea ce sugerează că efectul acestei variante ar putea fi predominant sau chiar specific la nivel pulmonar.
Această observație ridică noi întrebări biologice. De ce favorizează această modificare genetică în special transformarea malignă a celulelor pulmonare? De ce unii purtători dezvoltă cancer, iar alții nu?
Faptul că nu toate persoanele care moștenesc mutația ajung să dezvolte boala sugerează existența unei penetranțe incomplete, adică prezența variantei nu conduce automat la cancer. Probabil intervin și alți factori genetici, epigenetici și de mediu care modifică riscul individual.
Studiile viitoare vor urmări tocmai aceste interacțiuni și vor încerca să stabilească ce factori suplimentari influențează apariția bolii la purtători.
O variantă rară, dar mai frecventă în anumite populații
În populația generală din Statele Unite, varianta EGFR T790M este estimată la aproximativ 1 persoană din 15.000. În anumite regiuni din sud-estul Statelor Unite însă, frecvența acesteia poate ajunge la aproximativ 1 din 2.000 de persoane.
Analiza genetică a arătat că majoritatea purtătorilor par să provină dintr-o linie ancestrală comună.
Cercetătorii au putut urmări această linie până la coloniști britanici și irlandezi și au identificat semnele unui efect fondator și ale unui blocaj genetic produs în regiunea Southern Appalachia cu aproximativ două secole în urmă.
Un efect fondator apare atunci când o populație actuală descinde dintr-un număr relativ mic de indivizi, iar anumite variante genetice rare pot deveni mai frecvente în generațiile următoare.
Această situație arată modul în care migrația, izolarea geografică și istoria demografică pot influența distribuția actuală a unor variante genetice asociate cu boli.
Ar putea genetica să schimbe screeningul cancerului pulmonar?
Una dintre cele mai importante implicații ale studiului privește posibilitatea dezvoltării unor strategii de screening bazate și pe profilul genetic, nu doar pe istoricul de expunere la tutun.
În prezent, persoanele eligibile pentru screening sunt selectate în principal în funcție de vârstă și de numărul de ani de fumat. Prin urmare, multe persoane cu risc genetic ridicat, dar fără istoric de fumat, nu sunt incluse în aceste programe.
Autorii sugerează că, dacă rezultatele vor fi confirmate în studii suplimentare, persoanele cu EGFR T790M germinal ar putea fi identificate prin testare genetică și evaluate pentru monitorizare periodică prin CT cu doză redusă, cu obiectivul detectării cancerului într-un stadiu precoce.
Totuși, aceste rezultate nu reprezintă deocamdată o recomandare de screening pentru toți purtătorii variantei.
Pentru introducerea unei astfel de strategii în practica clinică vor fi necesare studii suplimentare care să stabilească dacă screeningul reduce mortalitatea, la ce vârstă ar trebui început, care ar trebui să fie frecvența investigațiilor și care este raportul dintre beneficii și riscuri.
Cine ar putea beneficia de consiliere genetică?
Cercetătorii atrag atenția în special asupra persoanelor care prezintă mai multe cazuri de cancer pulmonar în aceeași familie, cancere pulmonare multifocale, multiple formațiuni sau noduli pulmonari ori origini familiale din zone unde această variantă este mai frecventă.
În astfel de situații, consilierea genetică poate contribui la evaluarea istoricului familial și la stabilirea oportunității efectuării unor teste genetice.
Identificarea unei mutații germinale are implicații nu doar pentru persoana testată, ci potențial și pentru membrii familiei, deoarece varianta poate fi transmisă din generație în generație.
De aceea, testarea genetică pentru predispoziții oncologice trebuie realizată într-un cadru care include interpretare specializată și consiliere genetică, nu doar prin identificarea izolată a unei variante.
De la screening bazat pe factori de risc la prevenție personalizată
Rezultatele arată trecerea de la modele de prevenție construite predominant pe factori epidemiologici și comportamentali către strategii care integrează progresiv și informația genomică individuală.
În cazul cancerului pulmonar, această schimbare ar putea fi deosebit de importantă pentru persoanele care nu se încadrează în criteriile tradiționale de screening, dar care pot prezenta un risc biologic foarte ridicat.
Cercetătorii vor continua să studieze de ce doar o parte dintre purtătorii EGFR T790M dezvoltă boala, ce rol au expunerile de mediu și alte modificări genetice și dacă există și alte variante germinale ale genei EGFR care predispun la cancer pulmonar.
Deocamdată, EGFR T790M rămâne o mutație extrem de rară. Însă efectul său foarte puternic asupra riscului arată că, pentru anumite persoane, predispoziția genetică poate deveni un element important în evaluarea riscului de cancer pulmonar, deschizând calea către strategii de prevenție și screening mai personalizate.
Inteligența artificială generativă a fost utilizată pentru sprijin în redactare. Articolul a fost verificat, editat și aprobat de echipa Raportul de Gardă, care își asumă responsabilitatea editorială pentru conținut.