#ESMO22. Poluarea aerului determină apariția cancerului pulmonar la nefumători prin eliberarea de IL-1β în celulele cu mutații EGFR
Unul dintre studiile cheie prezentate anul acesta la Congresul Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) 2022 răspunde la o întrebare simplu de formulat, dar care de fapt implică o complexitate biologică impresionantă: De ce apare cancerul pulmonar la nefumători? Conform cercetării realizate de specialiștii de la Francis Crick Institute, Londra, sub îndrumarea Prof. Charles Swanton, poluarea din aer conduce la eliberarea de interleukină-1β în celulele care au mutații EGFR (receptorul factorului de creştere epidermal), stimulând dezvoltarea cancerului pulmonar. Rezultatele acestui studiu marchează „o nouă eră a prevenției moleculare a cancerului”, au explicat autorii în cadrul congresului.
Mai exact, expunerea ridicată la particule în suspensie cu dimensiunea de 2,5 micrometri (PM 2,5) crește riscul de cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) la persoanele nefumătoare care au deja mutații EGFR. Efectul este determinat de un aflux de celule macrofage și de o creștere a interleukinei-1β, un mediator inflamator care promovează carcinogeneza în celulele căilor respiratorii. Aproximativ jumătate dintre nefumătorii cu cancer pulmonar prezintă mutații EGFR la nivelul celulelor maligne.
Asocierea dintre PM2,5 și riscul de cancer a fost studiată pe date provenind de la aproximativ 500 de mii de persoane din Taiwan, Coreea de Sud și Anglia, prin UK Biobank. Pentru aproximativ 250 de eșantioane tisulare normale, a fost efectuată testarea genetică de ultimă generație. Au fost descoperite mutații driver la nivelul genelor EGFR și KRAS în 18% și, respectiv, 33% din probele pulmonare normale. Atunci când celulele pulmonare cu aceste mutații au fost expuse la poluanți din aer, carcinogeneza a avut loc mai repede decât în lipsa lor. În plus, atunci când șoarecii de laborator cu mutații EGFR au primit medicamente pentru a bloca IL-1 beta, efectul poluanților i-a afectat mai puțin.
„Am descoperit că mutațiile driver din genele EGFR și KRAS, întâlnite în mod obișnuit în cancerele pulmonare, sunt de fapt prezente și în țesutul pulmonar normal și sunt o consecință probabilă a îmbătrânirii. În cercetarea noastră, aceste mutații de sine stătătoare au influențat slab apariția cancerului în modelele de laborator. Însă atunci când celulele pulmonare cu aceste mutații au fost expuse la poluanți din aer, am văzut mai multe tipuri de cancer și acestea au apărut mai repede decât în lipsa expunerii, ceea ce sugerează că poluarea aerului promovează inițierea cancerului pulmonar în celulele care au mutații driver. Următorul pas este de a descoperi de ce unele celule pulmonare cu mutații devin canceroase atunci când sunt expuse la poluanți, în timp ce altele nu”, a declarat Prof. Swanton.
„Aceleași particule din aer care derivă din arderea combustibililor fosili, exacerbând schimbările climatice, au impact direct asupra sănătății umane printr-un mecanism important și anterior ignorat, care cauzează cancer în celulele pulmonare. Riscul de cancer pulmonar din cauza poluării aerului este mai mic decât din cauza fumatului, dar nu avem control asupra a ceea ce respirăm. La nivel global, mai mulți oameni sunt expuși la niveluri nesigure de poluare a aerului decât la substanțele toxice din fumul de țigară, iar aceste noi date leagă importanța abordării sănătății climatice și a celei umane într-un mod sinergic”, a mai declarat Charles Swanton.
Rezultatele sunt fără precedent din mai multe motive. În primul rând, deși multiple dovezi legau expunerea la aer poluat cu incidența și mortalitatea în cancerul pulmonar, mecanismul molecular care se afla la baza legăturii dintre poluarea aerului și cancerul pulmonar la nefumători nu fusese elucidat. În al doilea rând, rolul inflamației în apariția cancerului nu este încă bine definită, iar descoperirea căii inflamatorii implicate ar putea reprezenta un punct important de plecare pentru dezvoltarea sau reconversia anumitor terapii în scop preventiv. Există deja mai mulți inhibitori IL-1 disponibili pe piață – de exemplu, anticorpul monoclonal canakinumab blochează direct IL-1 beta. În plus, studiul actual ar putea explica rezultatele secundare obținute în 2017 din evaluarea canakinumab în tratamentul aterosclerozei – a fost observată scăderea mortalității prin cancer pulmonar la pacienții care au primit medicamentul.
În al treilea rând, studiul deschide calea pentru înțelegerea completă a factorilor implicați în apariția cancerului. Spre deosebire de fumat sau expunerea la soare, care cauzează direct mutații ADN implicate în cancerul pulmonar și de piele, poluarea aerului nu provoacă cancer prin declanșarea unor astfel de modificări genetice. Mai mult, noi întrebări de cercetat apar și în cazul efectului fumatului – este implicată exclusiv deteriorarea ADN-ului cauzată de substanțele din țigări și tutun sau fumul cauzează și inflamație?
Modul în care factorii externi influențează mecanismele moleculare implicate în carcinonegeneză a reprezentat subiectul a multiple cercetări de-a lungul timpului. Viziunea clasică asupra cancerului începe cu o celulă sănătoasă, care dobândește din ce în ce mai multe mutații în codul său genetic până într-un punct, când devine malignă și proliferează necontrolat. Studiul actual demonstrează că teoria nu este absolută. Nefumătorii care dezvoltă cancer pulmonar tind să aibă mutații driver și în țesutul pulmonar sănătos – mici erori care se acumulează de-a lungul vieții și care, de obicei sau în lipsa altor stimuli, rămân inofensive.
Încă din 1947, ideea că ADN-ul modificat nu este suficient pentru apariția cancerului și alte mecanisme trebuie să declanșeze procesul, a fost lansată în lumea științifică.
Nu în ultimul rând, deși este nevoie de validări ulterioare, cercetarea are potențialul de a îmbunătăți screening-ul pentru cancerul pulmonar, prin identificarea prioritară a nefumătorilor cu mutații EGFR, înainte de a utiliza tomografia computerizată cu doze mici (LD-CT) pentru a detecta prezența leziunilor (în UK, aceasta este recomandată ca metodă de screening persoanelor de peste 50 de ani cu istoric de fumat).
Citește și:
- Apel pentru reducerea poluării atmosferice, un factor de risc important în apariția bolilor cardiovasculare. Care sunt recomandările societăților internaționale de cardiologie?
- STUDIU. „City in a test tube”: Expunerea timp de doar două ore la un nivel mediu de poluare urbană afectează sistemul cardiovascular pe durata întregii zile