Cauzele cancerului pulmonar la nefumători: trei subtipuri moleculare identificate prin analiză genomică
Cancerul pulmonar determină cele mai multe decese de cauză oncologică la nivel global. Până la 25% din cazuri apar la persoane care nu au fumat niciodată, iar incidența acestora este în creștere. Femeile nefumătoare au un risc dublu de a dezvolta cancer pulmonar comparativ cu bărbații. Cancerul pulmonar la nefumători apare în general la persoane mai tinere și este distinct din punct de vedere genomic față de tumorile care apar la fumători.
Un studiu realizat în cadrul National Cancer Institute (NCI) descrie pentru prima dată trei subtipuri moleculare ale cancerului pulmonar la persoane care nu au fumat niciodată. Rezultatele au fost publicate pe 6 septembrie în Nature Genetics. Prin secvențierea întregului genom al celulelor tumorale de la persoane nefumătoare s-au identificat tipare moleculare caracteristice cancerelor care nu sunt asociate consumului de tutun.
Implicațiile sunt importante pentru strategiile de prevenție și tratament. Subtipul predominant, de exemplu, are un ritm de creștere foarte lent, însă cu acumularea de mutații driver care ar putea fi detectate precoce, înainte de primele semne de boală.
După caracteristicile histologice, cancerul pulmonar poate fi împărțit în două categorii: cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), care reprezintă 85% din cazuri și cancer pulmonar microcelular (15% din cazuri). Cele mai multe cancere care apar la nefumători fac parte din categoria NSCLC. Clasificarea histologică nu mai reflectă, însă, complexitatea cancerului pulmonar, care nu reprezintă o singură boală, ci mai multe afecțiuni care pot fi caracterizate astăzi prin prisma profilului genomic. Se cunoaște deja faptul că NSCLC este un termen care descrie de fapt mai multe entități moleculare, iar fiecare nou tratament aprobat implică testarea biomarkerilor (indicatori biologici care pot orienta asupra proceselor din organism).
Cancerele pulmonare diagnosticate la fumători sunt însă diferite de tumorile care apar la persoanele fumătoare – un domeniu mult mai puțin explorat. Acesta este cel mai mare studiu care a inclus probe analizate prin secvențierea întregului genom.
Au fost analizate modificările genomice care apar la nivelul țesutului tumoral de la 232 de participanți, nefumători, diagnosticați cu cancer pulmonar non-microcelular. Au fost incluse 189 de adenocarcinoame, 36 de tumori carcinoide și 7 alte tipuri tumorale. Pacienții nu au primit tratament oncologic înainte de analiză.
Semnăturile mutaționale tumorale descriu un set de modificări la nivelul genomului asociate cu diferite procese, cum ar fi deficitul de reparare ADN sau stresul oxidativ. Aceste tipare ale activității celulelor tumorale pot orienta către cauzele care au determinat apariția unei anumite forme de cancer.
În acest studiu s-a observat că majoritatea genomurilor de la persoanele care nu au fumat niciodată prezentau semnături mutaționale care provin din procese endogene (care apar natural în organismul uman), cum ar fi defecte în mecanismele de reparare ADN sau stresul oxidativ. Autorii au încadrat subtipurile identificate în funcție de numărul de modificări genomice și le-au denumit prin termeni muzicali:
- Piano: subtipul dominant, cu cele mai puține mutații (încărcătură mutațională tumorală scăzută). Creșterea tumorală este lentă, fiind identificate celule progenitoare activate cu mulți ani înainte. Este dificil de tratat deoarece sunt implicate diverse mutații driver (heterogenitate intratumorală mare). Mutațiile care apar în aceste tipuri tumorale sunt legate de gene care reglează activitatea celulelor stem. Acest indiciu este esențial asupra redefinirii mecanismelor implicate în cancerul pulmonar, dar și din perspectivă terapeutică;
- Mezzo-forte: o treime dintre tumori se caracterizează prin modificări cromozomiale specifice și mutații la nivelul genei EGFR. Tumorile au un ritm de creștere mai rapid (3 luni și jumătate);
- Forte: caracterizat prin dublarea întregului genom, o modificare întâlnită adesea și în cancerele care apar la fumători. Tumorile cresc, de asemenea, mult mai repede (perioadă medie de latență de o lună).
Nu s-au identificat modificări caracteristice consumului de tutun, chiar și în cazurile cu expunere la fumat pasiv.
Ultimele două subtipuri prezintă puține mutații driver, tumorile ar putea fi caracterizate pe baza unei singure biopsii, iar managementul clinic este familiar clinicienilor. În schimb, pentru tipul piano, identificarea unei strategii terapeutice este o adevărată provocare. Fiind prezente puține mutații, dar diverse, este necesară o abordare diferită pentru detectarea acestora. Ritmul lent de creștere este însă o fereastră de oportunitate pentru detecția precoce.
Cazurile de cancer pulmonar la nefumători, în creștere la nivel global
În populația adultă, numărul persoanelor care fumează a scăzut cu aproximativ 20% în ultimul secol. Jumătate din cazurile de cancer pulmonar care apar la nefumători se înregistrează la femei. Deși au fost identificați factorii de risc precum poluarea, expunerea la radon și azbest, fumatul pasiv sau istoricul de boli pulmonare, explicarea mecanismelor implicate necesită o înțelegere profundă a biologiei acestor tipuri tumorale.
„Dacă ar fi o entitate separată, cancerul pulmonar care apare la nefumători s-ar afla în top 10 cancere înregistrate în Statele Unite” – Dr. Andrew Kaufman, Mount Sinai Hospital, New York, autor al studiului
Ghidurile internaționale actuale recomandă screeningul prin CT cu doză joasă pentru persoanele cu vârste cuprinse între 50 și 80 de ani, care au fumat cel puțin 20 pachete an. Screeningul nu se recomandă la nefumători deoarece costurile depășesc beneficiile. Cu toate acestea, având în vedere incidența în creștere a cancerelor pulmonare la persoanele nefumătoare, anumite studii sugerează importanța reevaluării criteriilor pentru realizarea screeningului.
Fiecare nou tratament aprobat pentru cancerul pulmonar necesită testarea biomarkerilor
Cancerul pulmonar reprezintă primul neoplasm solid al cărui management a pătruns în etapa medicinei de precizie, odată cu descoperirea, în 2004, a mutațiilor somatice EGFR care apar într-o subcategorie de adenocarcinoame. Administrarea de terapii țintite din categoria inhibitorilor de tirozin-kinaze a demonstrat răspunsuri importante și durabile, iar de atunci, noi mutații driver au fost identificate. De asemenea, introducerea imunoterapiilor a crescut semnificativ supraviețuirea în cancerul pulmonar. Anul trecut, FDA a aprobat 3 noi terapii țintite pentru NSCLC, care se adresează unor mutații care nu aveau tratament specific anterior. Doar în luna mai au fost aprobate noi terapii pentru cancerul pulmonar în fiecare săptămână. Având în vedere numărul din ce în ce mai mare de biomarkeri acționabili în cancerul pulmonar, ESMO recomandă utilizarea testelor multigenice bazate pe NGS pentru pacienții cu NSCLC avansat.
Cancerul pulmonar la nefumători se conturează, însă, ca o entitate moleculară și clinică distinctă. De aceea, și opțiunile terapeutice trebuie să țină cont de particularitățile biologice ale acestor tumori.
La fumători se acumulează un număr mare de mutații la nivelul genomului, ceea ce determină și exprimarea unui număr mare de antigene la nivelul celulelor tumorale și recunoașterea de către sistemul imun. În general, imunoterapiile funcționează mai bine în aceste cazuri. Pentru terapiile țintite (ex. moleculele mici din categoria de inhibitori tirozin-kinazici), în schimb, eficacitatea poate fi mai redusă deoarece există un număr mare de mutații care determină și fenomene de rezistență.
La nefumători, însă, încărcătura mutațională este mai redusă, tumorile nu au multe mutații driver care să întrețină creșterea tumorală, însă de obicei acestea pot fi acționabile. În aceste cazuri există o probabilitate mai mare ca terapiile țintite să funcționeze, determinând rezultate susținute pe termen lung.
Acestea sunt observații din studiile realizate până în prezent, însă cercetarea cancerului pulmonar neasociat consumului de tutun este încă la început. Echipa NCI care a realizat studiul actual intenționează extinderea numărului de cazuri secvențiate cu aproximativ 2000 și continuarea cercetării particularităților acestor tipuri tumorale. De asemenea, vor fi evaluate grupuri etnice mai diverse și va fi analizată în detaliu și contribuția factorilor de mediu, cum ar fi expunerea la fumatul pasiv.
Urmăriți o discuție cu Dr. Marius Geantă, președinte Centrul pentru Inovație în Medicină și Conf. Dr. Șerban Negru, medic oncolog, în urma participării la evenimentul „Cancerul Pulmonar: Prioritate pentru Sistemul de Sănătate din România”, unde a fost prezentat și Raportul The Economist Intelligence Unit, care a evaluat situația cancerului pulmonar la nivel UE. Una dintre concluziile principale ale raportului este că România are nevoie de un plan național pentru controlul cancerului pulmonar.
Citește și:
- LANSARE. Raport The Economist: analiza politicilor pentru cancer pulmonar în 27 de țări. Ce recomandă experții?
- USPSTF: Screeningul cancerului pulmonar trebuie început după vârsta de 50 de ani la persoanele cu istoric de fumat de peste 20 pachete-an