Medicina de precizie în oncologie: alegerea testului potrivit pentru pacientul potrivit, de la început. Rolul testării genomice comprehensive
Ultimul deceniu a înregistrat o creștere exponențială în numărul de terapii țintite aprobate pentru uz clinic, creștere care poate fi atribuită înțelegerii aprofundate a subtipurilor moleculare ale cancerelor, în mare măsură posibilă prin analiza genomică. Convergența dintre datele genomice și oncologia clinică facilitează o nouă etapă pentru diagnosticul de precizie al cancerului[1].
Până în 2024, se estimează până la 61 de terapii țintite aprobate de FDA, cărora le corespund 32 de biomarkeri genetici, ceea demonstrează dublarea numărului de mutații acționabile față de anul 2022. În Uniunea Europeană se estimează o tendință similară, cu până la 52 de biomarkeri aprobați în 2024. Doar pentru cancerul pulmonar se estimează peste 21 de biomarkeri genomici acționabili clinic până în 2024[2].
Testarea comprehensivă genomică (comprehensive genomic profiling, CGP) este o strategie de diagnostic bazată pe secvențiere de nouă generație (NGS) care utilizează un singur test pentru evaluarea a sute de gene. CGP implică detectarea simultană a tuturor claselor de modificări genomice (SNV, indels, CNV, fuziuni, markeri genomici – TMB, MSI). Cu un singur test, cresc șansele de a se identifica modificări acționabile, reducând costurile și riscurile asociate unei noi biopsii[3].
Secvențierea primului genom uman a presupus un efort de 13 ani, care s-a ridicat la costuri de 3 miliarde de dolari. Astăzi, secvențierea genomului uman se poate realiza în mai puțin de 24 de ore și costă mai puțin de 1000 de dolari. Secvențierea prin metoda Sanger a fost înlocuită cu metode performante care permit scăderea timpului și costurilor necesare descifrării întregului genom [4].
Avantajele CGP
CGP este o metodă de diagnostic avansată care examinează ADN-ul pentru a detecta mutațiile genetice responsabile pentru creșterea tumorală. Spre deosebire de testele genetice tradiționale, care se concentrează pe un număr limitat de gene, prin CGP sunt evaluate simultan chiar și sute de gene. Această analiză extensivă permite medicilor să obțină o imagine mai detaliată asupra profilului molecular al fiecărei tumori, facilitând o abordare țintită a tratamentului.
Înțelegerea modului în care testele genomice pot fi integrate în practica medicală este o provocare din ce în ce mai mare, având în vedere progresele în domeniul oncologiei. Pe plan internațional se observă o creștere importantă a numărului de terapii țintite și imunoterapii aprobate pentru a trata cancerele în funcție de prezența biomarkerilor.
În practica medicală, testarea comprehensivă genomică nu numai că identifică mutațiile comune, dar detectează și anomalii rare pe care testele clasice single gene ar putea să le rateze. Această înțelegere cuprinzătoare oferă mai multe avantaje prin ghidarea alegerii tratamentelor mai eficiente pentru pacient, inclusiv scheme de terapii combinate care vizează mai multe anomalii genetice.
În tot mai multe centre se trece de la paneluri cu un număr limitat de biomarkeri, la paneluri din ce în ce mai mari, bazate pe date care pot fi obținute din testarea liniei germinale și secvențierea ARN. Ghidurile internaționale (NCCN, ESMO) recomandă deja testarea genomică comprehensivă pentru anumite tipuri de cancere (ex. NSCLC)[5]. FDA și EMA au aprobat paneluri de diagnostic bazate pe NGS care includ 324 sau 468 de gene și care indică pacienții care pot fi tratați cu terapii oncologice aprobate sau în studii clinice.
Folosirea panelurilor genice mai mici poate conduce la rezultate negative, ceea nu înseamnă că nu există modificări genetice cu relevanță clinică (terapeutică, prognostică sau diagnostică). În anumite cazuri se impune analiza unor biomarkeri mai complecși, multigenici. De exemplu, instabilitatea microsatelitară (MSI) sau încărcătura mutațională tumorală (TMB), alături de fuziuni, mutații și variații ale numărului de copii. Deficiența de reparare prin recombinare omologă (HRR) este un mecanism care apare în mai multe cancere și detectarea sa este relevantă în special în contextul deciziilor de tratament.
Atunci când există cancere cu origine primară necunoscută (CUP, cancer of unknown primary origin), o testare mai amplă la nivelul genomului devine indispensabilă. CGP nu doar că ajută la identificarea tratamentelor potrivite, dar ar putea și detecta și markeri care ar putea duce la determinarea localizării primare a cancerului.
Medicina genomică, baza medicinei de precizie
Astăzi, peste 200 de afecțiuni diferite sunt cunoscute sub denumirea de cancer. Testările tumorale au evoluat în timp, de la câțiva biomarkeri, până la paneluri extinse de gene, care permit analiza tuturor mutațiilor asupra cărora se poate acționa prin terapii țintite. De asemenea, genomica oferă informații valoroase legate de modul în care boala progresează și se poate anticipa răspunsul la un anumit tratament[6].
Tratamentele oncologice clasice, precum chimioterapia, presupuneau administrarea de agenți citotoxici care nu discriminau între o celulă sănătoasă și una patologică. Noile medicamente care apar pe piață sunt țintite pe alterări moleculare – la nivel de ADN, ARN, la nivel de celule imune etc. Medicina de precizie în oncologie presupune selectarea terapiei după modificările moleculare și nu neapărat după organul în care apare tumora.
Perfecționarea tehnicilor NGS a reprezentat un pas important, devenind accesibilă după 2005, permițând identificarea de mutații somatice driver, mecanisme de rezistență, cuantificarea încărcăturii mutaționale, detectarea mutațiilor liniei germinale. Toate acestea au condus la etapa genomică în cercetarea și practica medicală oncologică.
Medicina genomică utilizează informații din setul complet de ADN (denumit genom) pentru a informa asupra îngrijirii medicale, facilitând abordările personalizate.
Tipuri de teste CGP
Testarea profilului molecular al tumorilor a înregistrat schimbări importante, de la utilizarea unor teste care includ un număr limitat de markeri predictivi, specifici pentru o anumită boală (ex. EGFR, ALK, KRAS), la paneluri extinse care măsoară biomarkeri complecși (semnături genomice, biomarkeri tumor agnostic).
Categoriile de pacienți care pot beneficia în urma testării panelurilor multigenice s-au extins odată cu aprobările de tip tissue-agnostic, acestea fiind indicate pentru orice tip de cancer, indiferent de localizare, care prezintă anumiți markeri precum TMB-H (încărcătură ridicată a mutațiilor tumorale), dMMR (marker ce indică un deficit de reparare ADN) sau fuziuni NTRK.
În 2017, FDA a aprobat primele teste bazate pe CGP, FoundationOneCDx și MSK-IMPACT, ceea ce a deschis o nouă etapă pentru medicina genomică. FoundationOne CDx este un dispozitiv de diagnosticare bazat pe secvențiere de nouă generație, evaluând modificările la nivelul a 324 de gene implicate în dezvoltarea cancerului, precum și pentru evaluarea a două anomalii genomice (genomic signatures), cu indicații în toate tumorile solide. MSK-IMPACT este primul test comprehensiv, care include peste 400 de gene, dezvoltat într-un laborator academic (Memorial Sloan Kettering Cancer Center – MSKCC).
În 2020, FDA a aprobat pembrolizumab împreună cu testul FoundationOne CDx, pentru tumorile solide care prezintă markerul TMB-H, indiferent de localizare.
Multe teste sunt dezvoltate și pentru a analiza ADN-ul liber celular (cfDNA) și ADN-ul tumoral circulant (ctDNA) din probe de biopsie lichidă. Aceste alternative la biopsia clasică extind accesul pentru persoanele la care biopsia de țesut s-ar putea să nu fie fezabilă din cauza preocupărilor de siguranță sau a provocărilor legate de accesarea tumorii. Tot în 2020, FoundationOne Liquid CDx devenea primul test CDx care folosește biopsia lichidă și analiza NGS pentru ghidarea terapiilor țintite în mai multe tipuri de cancere[7].
Beneficiile CGP, demonstrate în practică
Un studiu publicat în JAMA Oncology[8] identificat categoriile de pacienți oncologici care obțin cele mai mari beneficii în urma testării comprehensive genomice. Prin testare NGS (secvențierea întregului exom sau a unui panel extins de gene) s-au identificat anomalii acționabile pentru 4 din 5 pacienți cu tumori avansate. Pentru pacienții cu cancere de origine primară necunoscută, a fost posibilă identificarea țesutului de origine în peste jumătate din cazuri. Rezultatele au implicații și pentru evaluarea riscului de cancer la membrii familiei, având în vedere că 16% dintre pacienți aveau variante patologice la nivelul liniei germinale.
În 2022, Societatea Americană de Oncologie Clinică (ASCO) a reunit un comitet de experți pentru a genera recomandări cu privire la utilizarea secvențierii genomice pentru informarea deciziilor cu privire la terapiile oncologice pentru cancerele solide avansate/metastatice. Aceștia au analizat terapiile autorizate, datele disponibile despre prevalența biomarkerilor și opiniile experților internaționali pe aceste teme. Prin emiterea unui document de tip Provisional clinical opinion (PCO), ASCO își propune să ofere îndrumare medicilor pentru implementarea timpurie a rezultatelor din studii clinice cu potențialul de schimba practica medicală. Recomandările ASCO au fost publicate în Journal of Clinical Oncology[9].
ASCO încurajează oncologii să folosească de rutină testarea genomică pentru pacienții cu tumori solide avansate. Se recomandă testarea multigenică și nu testarea secvențială de biomarkeri. Aprobările de terapii cu indicații tip tissue agnostic (pe baza biomarkerilor TMB-H, dMMR sau NTRK) justifică recomandarea de testare genomică a tuturor tumorilor solide[10].
Două studii prezentate în cadrul Întâlnirii Anuale ASCO din 2023 au demonstrat rolul important al CGP și al terapiilor sau studiilor clinice direcționate de CGP în cancerul pulmonar non-micocelular (NSCLC)[11] și cancerul colorectal metastatic (mCRC)[12][13]. În ceea ce privește cancerul pulmonar, care ilustrează cel mai bine progresele medicinei genomice, rezultatele arată beneficiile majore ale testării comprehensive de la început, având în vedere cantitatea de țesut limitată disponibilă în practică precum și numărul din ce în ce mai mare de terapii țintite aprobate. În cazul cancerului colorectal metastatic, aproape 50% dintre pacienții testați prin CGP au avut biomarkeri acționabili identificați și au fost eligibili pentru terapie țintită sau imunoterapie.
Demonstrând de asemenea valoarea CGP în practică, rezultatele din studiul CUPISCO, care a evaluat eficacitatea terapiei ghidate molecular la pacienți cu cancere cu origine primară necunoscută și prognostic nefavorabil, au fost prezentate la Congresul Societății Europene pentru Oncologie Medicală (ESMO 2023). Datele au arătat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii mediane fără progresia bolii (PFS) la pacienții care au primit terapie ghidată molecular față de chimioterapie standard bazată pe platină[14].
Tot în cadrul Congresului European, ESMO a publicat un studiu care arată că există inegalități în Europa în ceea ce privește accesul la tehnologiile genomice, ceea ce limitează accesul pacienților la tratamente țintite. Chiar și în țările cu venituri ridicate, panelurile extinse bazate pe NGS rămân în mare parte indisponibile în practica de rutină și se limitează la studii clinice și cercetare, împiedicând astfel identificarea biomarkerilor de rutină, deși terapiile țintite există deja. În era medicinei de precizie, cu apariția noilor tratamente țintite care necesită testare de biomarkeri, accesul al CGP este esențial pentru a asigura acces egal la îngrijire oncologică de calitate în Europa[15].
Referințe
- [1] https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-981-19-5082-7_3
- [2] https://www.precisionmedicineonline.com/companion-diagnostics/perspective-accessing-innovation-point-care-comprehensive-genomic-profiling
- [3] https://oncologypro.esmo.org/oncology-in-practice/anti-cancer-agents-and-biological-therapy/targeting-ntrk-gene-fusions/overview-of-cancers-with-ntrk-gene-fusion/precision-medicine/genomic-profiling
- [4] https://www.mdpi.com/2079-7737/12/7/997
- [5] https://oncologypro.esmo.org/oncology-in-practice/personalised-medicine/esmo-recommendations-in-precision-medicine/the-use-of-next-generation-sequencing-ngs-for-patients-with-metastatic-cancers
- [6] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6878897/
- [7] https://www.foundationmedicine.com/test/foundationone-liquid-cdx
- [8] https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2776760
- [9] https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02767
- [10] https://www.ajmc.com/view/asco-publishes-recommendations-for-genomic-testing-in-metastatic-cancer
- [11] https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219900
- [12] https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/224410
- [13] https://dailynews.ascopubs.org/do/comprehensive-genomic-profiling-required-tool-precision-oncology
- [14] https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04150-9/fulltext
- [15] https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)00760-3/fulltext