Carta Albă a biomarkerilor în cancerul pulmonar non-microcelular: importanța diagnosticului de precizie pentru cele mai bune rezultate terapeutice. Recomandări pentru România

Medicina personalizată

Adriana Boată
10 octombrie 2021
Citit de 1223 ori.

Centrul pentru Inovație în Medicină a publicat recent Carta Albă a biomarkerilor în cancerul pulmonar non-microcelular, un document care descrie evoluția testării moleculare în cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC) și beneficiile aduse în ceea ce privește supraviețuirea pacienților cu acest tip de cancer. Pe măsură ce terapiile oncologice avansează și devin din ce în ce mai precise, și tehnicile de testare utilizate trebuie adaptate și adoptate de către fiecare sistem medical. Un raport publicat la începutul anului demonstra că deși în România au intrat pe piață și au fost rambursate tot mai multe terapii țintite, lipsa accesului la diagnosticul de precizie a făcut ca această disponibilitate a terapiilor să nu se reflecte în supraviețuirea pacienților.

Incidența globală a cancerului este în creștere, în 2018 erau 18 milioane de noi cazuri, comparativ cu 14,1 milioane în 2012.
Cancerul pulmonar determină cele mai multe decese de cauză oncologică, atât la nivel mondial, cât și în Europa, unde este cauza a 1 din 5 decese.
Dacă nu sunt luate măsuri, numărul pacienților diagnosticați cu cancer anual în Europa va crește de la 3,5 milioane la peste 4,3 milioane până în 2035.

În fiecare an, în România sunt diagnosticate în jur de 11.000 de cazuri noi de cancer pulmonar, reprezentând circa 13% din totalul cazurilor noi de cancer. Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu cancer pulmonar din România este de doar 10%, în timp ce în țările vestice acest procent este dublu.

Cum au evoluat tratamentele

La începutul anului 2020, Societatea Americană de Oncologie publica statistici care arătau o reducere a mortalității prin cancer pulmonar cu 4%-5% pe an începând cu 2013; reducere asociată în principal cu dezvoltarea programelor de screening și dezvoltarea de noi tipuri de terapii. Din 2015, progresele realizate în cercetarea cancerului pulmonar le-au depășit pe cele din ultima jumătate de secol, abordarea acestui tip de neoplasm fiind transformată prin dezvoltarea genomicii, diagnosticului de precizie și tratamentelor ghidate de particularitățile moleculare și imunologice. Frecvența crescută a modificărilor genomice, recunoscute mai ales în adenocarcinomul pulmonar au determinat modificarea ghidurilor pentru includerea testelor moleculare.

Atunci când ne gândim la cancerul pulmonar, avem în minte o singură boală, însă există mai multe tipuri de cancer pulmonar, definite prin profile moleculare specifice (biomarkeri), care au în comun dezvoltarea la nivelul aceluiași organ. Diagnosticul de precizie este important, deoarece fiecare tip de cancer pulmonar astfel definit poate primi un tratament specific, crescând speranța de viață și calitatea vieții, inclusiv prin diminuarea efectelor adverse ale medicamentelor.

După caracteristicile histologice, cancerul pulmonar poate fi împărțit în două categorii: NSCLC, care reprezintă 85% din cazuri și cancer pulmonar microcelular (15% din cazuri).

NSCLC cuprinde alte 3 subtipuri: adenocarcinomul, carcinomul cu celule scuamoase și carcinomul pulmonar cu celule mari. Cea mai frecventă formă de NSCLC, adenocarcinomul, reprezintă 40% din totalul cazurilor. Adenocarcinomul este tipul de cancer pulmonar cel mai des întâlnit la nefumători: 62-70% dintre cancerele pulmonare ale pacienților nefumători.

Clasificarea histologică nu mai reflectă, însă, complexitatea cancerului pulmonar, care nu reprezintă o singură boală, ci mai multe afecțiuni care pot fi caracterizate astăzi prin prisma profilului genomic. Cancerul pulmonar non-microcelular a devenit un exemplu al succesului medicinei de precizie în managementul cancerelor solide.

Deși chimioterapia a reprezentat de peste 70 de ani tratamentul standard pentru pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular metastatic, răspunsul la terapia clasică citotoxică este modest. Tratamentul cancerului pulmonar metastatic a trecut de la o paradigmă nespecifică, care se traducea printr-o rată de supraviețuire globală redusă, la o etapă în care tratamentul este ghidat de biomarkeri.

În prezent, aproximativ 50% dintre pacienții cu cancer pulmonar sunt candidați pentru terapii țintite. În 2020, FDA a aprobat 3 noi terapii țintite pentru NSCLC care se adresează unor mutații care nu aveau tratament specific anterior. Doar în luna mai au fost aprobate noi terapii pentru cancerul pulmonar în fiecare săptămână.

Biomarkerii validați în cancerul pulmonar – ce recomandă ghidurile europene?

Biomarkerii reprezintă un element-cheie în oncologie și pentru medicina personalizată. Prin punerea în evidență a biomarkerilor, se realizează un diagnostic de precizie al cancerului, care poate sta la baza administrării tratamentului potrivit pentru pacientul potrivit, la momentul potrivit, și încă de la început.

Ghidurile ESMO pentru NSCLC recomandă testarea mutațiilor EGFR și BRAF, analiza rearanjamentelor ALK, ROS1 și NTRK și determinarea expresiei PD-L1. ESMO recomandă utilizarea de rutină a testării NGS în cancerul pulmonar non-microcelular, non-scuamos avansat. Panelurile multigenice sunt recomandate în cazul în care profilul de cost-eficiență este favorabil, evaluare care trebuie realizată în funcție de particularitățile regionale/naționale.

Gena ALK (anaplastic lymphoma kinase) codifică un receptor tirozin kinazic transmembranar. Mutațiile genei ALK au fost descrise pentru prima dată în 2007, când s-a identificat un rearanjament între genele EML4 și ALK, determinând apariția proteinei de fuziune EML4-ALK (oncogenă). ALK a fost identificată pentru prima dată în 1994, în cadrul unei fuziuni (NPM-ALK), asociată limfomului anaplastic cu celulă mare. Ulterior, rearanjamentele ALK au fost identificate în multe tipuri de cancere (NSCLC, cancer scuamos esofagian, cancer colorectal, limfom difuz cu celulă mare B).

La fel ca în cazul mutațiilor EGFR, rearanjamentele ALK sunt mai frecvente la nefumători. Pacienții cu tumori ALK pozitive sunt în general mai tineri și nu există diferențe între sexe, cum se observă în cazul mutațiilor EGFR. Vârsta medie a pacienților diagnosticați este de 55 de ani și aproximativ 70% sunt nefumători.

Valoarea adusă de testarea prin NGS

Există diferite tehnologii care permit detectarea rearanjamentelor ALK: FISH (fluorescence in situ hybridization, imunohistochimie (IHC), RT-PCR și secvențiere de nouă generație (NGS).

Testele FISH implică însă costuri relativ ridicate, este consumatoare timp și necesită personal calificat. De asemenea, interpretarea rezultatelor depinde mult de examinator. Testarea se poate realiza și prin RT-PCR, însă această metodă nu are sensibilitatea optimă, iar costurile sunt moderate. O metodă alternativă de diagnostic este bazată pe detecția expresiei proteinelor de fuziune ALK prin analiză de imunohistochimie (IHC). IHC implică un timp mai scurt de obținere a rezultatelor, costuri mai scăzute și în general reprezintă o metodă fezabilă de screening pentru identificarea probelor care ar putea necesită o confirmare prin FISH sau mai rar prin RT-PCR.

Creșterea numărului de terapii țintite a determinat o schimbare de strategie, de la testarea secvențială a unor gene până la nevoia de teste multigenice. NGS permite maximizarea șanselor de identificare a unor anomalii genomice relevante dintr-o cantitate limitată de țesut, ceea ce reduce timpul și costurile. Astăzi, secvențierea genomică țintită pentru selecția terapiei oncologice are costuri comparabile cu testele standard care se realizează pentru 5-10 gene diferite. La același preț poate permite caracterizarea moleculară mai precisă a tumorii pentru stratificarea pacienților.

Recomandări pentru România

În acest moment, testarea ALK este prevăzută în protocoalele de prescriere pentru medicamentele care au fost introduse în compensare în sistemul asigurărilor de sănătate prin intermediul contractelor cost-volum pentru crizotinib și alectinib, de către Casa Națională de Asigurări de Sănătate. Însă nu există un program sau subprogram la nivelul CNAS prin care să se deruleze testarea biomarkerului ALK, iar costul testării ALK la pacienții cu cancer pulmonar este asigurat de deținătorii autorizațiilor de punere pe piață pentru medicamentele a căror prescriere se corelează cu biomarkerul.

Strategia Națională de Sănătate 2021-2027 să includă ca priorități controlul cancerului și implementarea asistenței medicale personalizate pentru bolnavul oncologic, inclusiv testarea reflexă a biomarkerilor relevanți;
Planul Național pentru Controlul Cancerului să fie dezvoltat, aprobat și implementat în concordanță cu Planul European de Luptă împotriva Cancerului, care menționează explicit și extensiv rolului medicinei personalizate (de precizie);
Programul Național de Oncologie derulat și finanțat de CNAS să includă un subprogram pentru finanțarea testării biomarkerilor relevanți, inclusiv ALK;
Crearea unei rețele naționale de laboratoare de referință pentru testarea biomarkerilor prin metodele recomandate de ghidurile și protocoalele internaționale;
Elaborarea unui protocol unic de testare a biomarkerilor, inclusiv ALK, pentru cancerul pulmonar non-microcelular;
Derularea, de către societățile profesionale, asociațiile pacienților, universități și alte organizații de proiecte educaționale pe tema medicinei personalizate în oncologie, adresate medicilor și pacienților, cu focus pe testarea biomarkerilor și, în particular, testarea ALK.

Citește și: