#ASCO22. Imunoterapia neoadjuvantă cu dostarlimab determină remisiunea cancerului rectal dMMR/MSI-H, la toți pacienții incluși într-un studiu de fază II




Toți cei 14 pacienți cu adenocarcinom rectal, dMMR pozitiv, în stadiile II-III, au intrat în remisiune după 6 luni de tratament cu imunoterapia dostarlimab, conform unui nou studiu de fază II. În fiecare caz, tumorile rectale au dispărut după tratamentul cu agentul anti PD-1, fără a fi nevoie de chimioterapie, radioterapie sau intervenție chirurgicală, rezultate care s-au menținut și până la 2 ani.

Deși un studiu mic, acesta a generat mai mult decât discuții intense în comunitatea de experți oncologi reuniți la Întâlnirea Anuală a Societății Americane de Oncologie Clinică (ASCO 2022). Studiul a avut ecou în presa internațională demonstrând date care „nu au mai fost întâlnite în istoria cercetării cancerului”. Acestea arată potențialul oncologiei de precizie, în care se reflectă decenii de cercetare în genomică și biotehnologie, care transformă astăzi traseul pacientului. Sunt necesare studii suplimentare care să valideze durata răspunsului pe cohorte mai mari, însă rezultatele preliminare prezentate la ASCO marchează cu adevărat un moment istoric și ar putea avea implicații clinice imediate.

abonare

În primul rând, datele arată de fapt valoarea diagnosticul de precizie pentru cancer. Toate cazurile selectate în studiu prezentau o anumită anomalie genetică, fiind confirmată prezența biomarkerul dMMR (DNA mismatch repair, care indică un deficit al mecanismelor de reparare ADN și acumularea de mutații, care fac acest tip tumoral susceptibil la imunoterapie). Biomarkerul se regăsește la doar 5-10% din cazurile de cancer rectal. Impactul clinic al testării biomarkerilor în fazele incipiente devine din ce în ce mai important, ceea ce se observă deja și în alte arii din oncologie

Rezultatele subliniază și importanța extinderii accesului la testarea pentru determinarea statusului MMR. 8 dintre pacienții înrolați în studiu aveau sindromul Lynch, o afecțiune ereditară care crește semnificativ riscul de cancer colorectal, dar și alte tipuri de cancere. Imunoterapia este o soluție mult așteptată, având în vedere că aceștia înregistrează răspunsuri slabe la chimioterapie. De asemenea, datele justifică rolul extinderii screeningului pentru această afecțiune.

În al doilea rând, administrarea unui agent anti-PD-1 cu intenție curativă în aceste stadii înseamnă că supraviețuirea nu va mai fi posibilă doar prin mari compromisuri asupra calității vieții determinate de tratamentele convenționale (ex. disfuncții digestive, urinare, sexuale). În acest context, autorii au introdus termenul de terapie „imunoablativă”– descrisă drept strategia de utilizare a imunoterapiei în locul chimioterapiei, radioterapiei și chirurgiei pentru tratamentul cancerului.

Majoritatea pacienților prezentau tumori voluminoase la înrolarea în studiu, iar 94% aveau și diseminare la nivelul ganglionilor limfatici. Conform ghidurilor actuale, acești pacienți ar fi avut indicație de tratament multimodal (cu chimioterapie, radioterapie și intervenție chirurgicală). Monoterapia cu dostarlimab a determinat remisiunea tumorilor pentru toți pacienții până la momentul publicării studiului și a eliminat nevoia de tratamente standard. Datele sunt cu atât mai importante cu cât în ultimii ani se observă o creștere a numărului de persoane sub 50 ani care sunt diagnosticate cu cancer colorectal (de altfel, o proporție importantă de pacienți din acest studiu au 20-30 ani). De asemenea, înlocuirea abordărilor clasice cu imunoterapia ar crește accesul la terapie curativă pentru pacienții aflați în zone defavorizate, în care accesul la chimio/radioterapie sau intervenție chirurgicală e limitat.

Studiul a fost realizat o echipă din cadrul Memorial Sloan Kettering și datele au fost publicate în New England Journal of Medicine în iunie 2022.

Dostarlimab, cancer rectal
Patru dintre participanții la studiu. Prima persoană din stânga este Sascha Roth (38 ani), prima pacientă înrolată în studiul realizat de MSK. Sursa foto – MSKCC

Rezultatele au la bază decenii de cercetări pentru care s-au acordat și două Premii Nobel în ultimii 10 ani. Descifrarea mecanismelor prin care sunt corectate erorile de la nivelul ADN-ului, care apar în cursul diviziunii celulare, a adus contribuții majore în descoperirea de noi modalități de a trata cancerul, dar și în înțelegerea mecanismelor îmbătrânirii și a fost recunoscută cu Premiului Nobel pentru Chimie în anul 2015. dMMR este un biomarker predictiv pentru răspunsul la imunoterapii, cu rol demonstrat deja în mai multe tipuri de cancere, inclusiv în cancerul colorectal metastatic. Eficacitatea în stadii mai puțin avansate, non-metastatice este un subiect important de cercetare în ultimii ani, confirmând o tendință care se observă și în cazul altor tipuri neoplazice.

Dostarlimab este o imunoterapie din categoria inhibitorilor punctelor de control. În 2018, Premiul Nobel pentru Medicină și Fiziologie a fost acordat pentru descoperirea rolului acestor molecule, ceea ce a stimulat începutul unui nou capitol în tratamentul cancerului: imuno-oncologia.

Imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control a devenit un pilon important în tratamentul cancerului, în ultimul deceniu. Inițial, o provocare a acestui domeniu era că numărul de cazuri care răspundeau la tratament era limitat. Astfel, a devenit clară necesitatea de a îmbunătăți sistemul de selecție a cazurilor care pot beneficia de astfel de terapii, fiind explorat tot mai intens rolul biomarkerilor.

În aprilie 2021, dostarlimab a fost aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților cu tumori endometriale avansate cu status dMMR pozitiv, care au progresat după tratamentele standard. În aceeași lună, imunoterapia a fost aprobată condiționat și în Uniunea Europeană, pentru aceeași indicație, devenind primul inhibitor PD-1 aprobat vreodată pentru cancerul endometrial.

În Statele Unite, în august 2021, a urmat o nouă aprobare accelerată din partea FDA, care a extins indicația pentru toate tumorile solide avansate dMMR, marcând o a 5-a autorizare „tumor agnostic” (dupa pembrolizumab și inhibitorii NTRK).

Tot în cadrul ASCO 2022 au fost prezentate și rezultate actualizate din studiul GARNET, în care s-a evaluat dostarlimab pentru cancerul endometrial demonstrând rate de răspuns la 2 ani de peste 80%.

Rezultate „fără precedent”

Pe baza rezultatelor demonstrate de imunoterapia anti-PD-1 în cancerul colorectal metastatic, unde poate conduce la rate de răspuns de 30-50% și crește semnificativ supraviețuirea generală, s-a trecut la testarea în stadii mai puțin avansate. Studiul publicat în NEJM a avut ca scop identificarea unor categorii clare de pacienți care beneficiază cel mai mult de imunoterapie, chiar în stadii în care se poate obține vindecarea. Studiul prospectiv de fază II a înrolat până în prezent 18 pacienți în total, cu vârste cuprinse între 26 și 78 de ani, dintre care 78% aveau adenocarcinom rectal (T3, T4) iar jumătate din cazuri erau diagnosticate cu sindromul Lynch. Monoterapia cu dostarlimab a fost administrată la 3 săptămâni, timp de 6 luni.

Datele privind eficacitatea terapiei la primele 14 cazuri, care au finalizat schema de tratament cu dostarlimab, au fost peste așteptări:

Raspuns complet la dostarlimab
Rata de răspuns clinic complet de 100% raportată în timpul sesiunii plenare ASCO Sursa foto – Twitter

Toți pacienții au înregistrat un răspuns clinic complet, confirmându-se absența tumorilor la examinări RMN, PET-CT, la evaluarea endoscopică și prin biopsie.

Durata raspuns dostarlimab
Perioada mediană de urmărire este de 6.8 luni dar patru dintre cei 18 pacienți au fost urmăriți pentru aproape 2 ani. Sursa foto – Twitter

Tratamentul standard pentru cancerul rectal T3, T4 implică tratamentul bazat pe cele 3 modalități clasice (chimioterapie, radioterapie, chirurgie). În ultimii ani, rata de supraviețuire fără boală la 3 ani a crescut la peste 70% datorită introducerii multor tipuri de chimioterapie pe lângă radioterapie înainte de realizarea intervenției chirurgicale de excizie a tumorii. Însă, aceste regimuri terapeutice pot determina sechele majore pe termen lung (neuropatii, infertilitate, disfuncții sexuale).

Studiile recente bazate pe noi tipuri de agenți, cum sunt imunoterapiile, evaluează strategii care să reducă necesitatea tratamentelor clasice, cu menținerea eficacității și creșterea calității vieții pacienților. Într-un editorial care a însoțit articolul din NEJM este explicată semnificația practică a acestor noi rezultate – pentru pacienții eligibili (cu tumori dMMR), imunoterapia neoadjuvantă determină rezultate superioare în ceea ce privește calitatea vieții, iar aceștia nu mai trebuie să sufere efectele nedorite pe termen lung ale tratamentelor oncologice.

Conform rezultatelor prezentate în sesiunea ASCO 2022, detectarea statusului dMMR la pacienți cu cancer în faze incipiente are potențialul de a elimina necesitatea de chimioterapie, radioterapie și intervenție chirurgicală pentru 3-4% din totalul cancerelor.

Pașii următori

Deși rezultatele au depășit așteptările, acestea trebuie reproduse într-un studiu mai amplu pentru a fi translatate în practică și a conduce la aprobarea imunoterapiei pentru această indicație. Vor fi înrolați 30 de pacienți cu cancer rectal, stadiile II-III, dMMR/MSI-H, pentru care se va studia eficacitatea pe termen lung, dar și micromediul tumoral pentru a fi suprinse mecanismele prin care s-au obținut astfel de rezultate. Echipa de la MSKCC studiază eficacitatea blocării PD-1 ca tratament neoadjuvant pentru toate tumorile solide care prezintă markeri de instabilitate microsatelitară (ex. cancer gastric, pancreatic, de prostată).

De la Premiul Nobel la era terapiilor tumor agnostic

Genomul uman este expus zilnic la factori care determină modificări care afectează structura și funcțiile materialului genetic. În anii ‘70, se considera că ADN-ul este o moleculă stabilă, însă Tomas Lindahl, unul dintre laureații Premiului Nobel pentru Chimie din 2015, a descoperit că ADN-ul se degradează la o ”rată care ar face viața pe Pământ imposibilă”. Pornind de la aceste observații s-au descoperit mai multe mecanisme prin care celulele protejează materialul genetic de la degradarea determinată de diverși factori externi. Mai multe tipuri de proteine monitorizează constant anormaliile de la nivelul ADN-ului.

Mecanism mismatch repair
În cursul diviziunii celulare, pot fi încorporate nucleotide nepotrivite în lanțurile de ADN în formare. Anumite persoane prezintă deficite de reparare a nepotrivirii ADNului (dMMR) și apare un număr mai mare de mutații care stimulează carcinogeneza. Sursa foto – Nobel Prize

Microsateliții sunt secvențe scurte și repetitive de ADN, care apar în mai multe regiuni de la nivelul genomului. MMR (DNA mismatch repair) este un proces prin care se verifică modul de copiere al ADN-ului, astfel încât acesta să se producă fără erori, iar repetițiile microsatelitare să rămână la fel în toate celulele. În anumite cazuri, procesul este defectuos, conducând la instabilitate microsatelitară (MSI).

Aproximativ 15% din tumorile colorectale prezintă markerii dMMR/MSI-H. Pentru cei mai mulți pacienți, este rezultatul unei mutații aleatorii sau somatice (nu se transmite de-a lungul generațiilor). În 5% din cazuri, dMMR și MSI-H apar în contextul sindromului Lynch, caracterizat prin existența unor mutații ereditare (care se transmit generațiilor), care cresc riscul de cancer de colon, endometrial, ovarian, gastric, de tract hepatobiliar sau urinar.

Tipuri de mutații dMMR
dMMR apare prin inactivarea sistemului MMR, ceea ce determină sindrom Lynch sau cancer colorectal sporadic. Pacienții cu sindrom Lynch moștenesc o mutație într-un din genele MMR iar la pacienții cu cancer colorectal sporadic dMMR pozitiv inactivarea e generat frecvent de modificări epigenetice Sursa foto – Cancer Treatment Reviews

Tumorile dMMR/MSI-H acumulează un număr mare de mutații care conduc la expresia abundentă de neoantigene, ceea ce atrage limfocite care se infiltrează la nivel tumoral. Celulele tumorale care prezintă acest dMMR au și o supraexpresie a proteinelor din categoria punctelor de control imune, ceea ce justifică utilizarea imunoterapiilor pentru tumorile care exprimă biomarkeri.

Celulele imune prezintă anumite molecule, numite puncte de control, care previn atacarea celulelor normale ale organismului. Celulele canceroase se pot folosi de acest mecanism pentru a scăpa de sub detecția sistemului imun. Inhibitorii punctelor de control facilitează detectarea celulelor transformate malign de către limfocitele T și generarea unui răspuns anti-tumoral. Dostarlimab este un anticorp umanizat care se leagă de PD-1, prezent pe suprafața limfocitelor T, și blochează interacțiunea cu PD-L1 și PD-L2 de pe suprafața celulelor maligne.

Pembrolizumab este primul inhibitor PD-1 care a demonstrat o rată de răspuns de 50% în cazul pacienților cu cancer colorectal metastatic dMMR/MSI comparativ cu 0% în populația care nu prezintă acest marker. KEYNOTE-177 este primul studiu care a demonstrat beneficiile tratamentului cu un inhibitor al punctelor de control (pembrolizumab) în linia I de tratament pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic MSI-H/dMMR.

Pembrolizumab este și prima terapie „tumor agnostic” aprobată de FDA în 2017, ceea ce înseamnă că tratamentul cancerului este ghidat de un biomarker și nu de localizarea în organism.

Citește și: