Cladribina demonstrează eficacitate înaltă și răspunsuri susținute pe termen lung în scleroza multiplă recurentă foarte activă, cu un regim simplu de administrare

• PHARMA

Dr. Bianca Cucoș
18 noiembrie 2022
Citit de 1440 ori.

Scleroza multiplă (SM) este o boală cronică, mediată imun, care afectează sistemul nervos central. Având în vedere că nu există încă un tratament curativ, scopul terapiei este reducerea riscului de recăderi și a progresiei dizabilității fizice.

Diagnosticul precoce, inițierea timpurie a tratamentului și introducerea terapiilor modificatoare de boală (Disease-Modifying Therapies, DMT) au schimbat semnificativ prognosticul pacienților. Cele mai multe terapii modificatoare de boală sunt terapii de întreținere, care necesită administrare continuă, iar procesul de monitorizare este complicat, ceea ce poate influența aderența la tratament.

Opțiunile terapeutice s-au dezvoltat în ultimii ani prin introducerea medicamentelor biologice și a noilor tipuri de terapii orale(1). Dintre acestea, cladribina reprezintă terapia cu eficacitate înaltă care reunește 3 caracteristici esențiale(2):

1. reducerea semnificativă a riscului de recădere și a progresiei dizabilității, cu instalarea efectelor în mai puțin de o lună de la prima administrare
2. răspunsuri susținute chiar și în afara perioadelor de administrare
3. un regim simplu de dozare și monitorizare dintre DMTs.

Introducerea terapiei orale cu cladribină a schimbat semnificativ managementul bolii, având un impact semnificativ asupra calității vieții pacienților.

Cladribina este introdusă pe lista medicamentelor compensate din România, fiind indicată pentru pentru tratamentul pacienților adulți cu SM recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice(3,4).

Beneficiile terapiei de reconstituire imună în SM

În SM, inflamația este determinată de limfocite autoreactive care recrutează celule imune precum macrofagele, care contribuie la demielinizare și afectare axonală, conducând la leziunile neuronale caracteristice. Cladribina este un analog purinic sintetic, care interferă cu sinteza de ADN și determină reducerea țintită și susținută a limfocitelor B și T implicate în mecanismele SM(5). Aceasta nu funcționează prin imunosupresie continuă, spre deosebire de majoritatea terapiilor modificatoare de boală. Cladribina este o terapie de reconstituire imună (IRT), de tip selectiv, cu administrare orală. Terapiile de tip IRT se administrează pe perioade scurte și produc efecte pe termen lung asupra sistemului imun.

Cladribina reduce semnificativ riscul de recăderi și progresie a bolii, eficacitatea este durabilă, dincolo de perioada de dozare(6).

Conform datelor din studiile CLARITY și CLARITY EXT, după o perioadă de 4 ani, 71% din cazuri nu au înregistrat recăderi(7). Eficacitatea asupra leziunilor monitorizate IRM (imagistică prin rezonanță magnetică) se observă rapid, iar în primele luni permite controlul rapid al simptomelor la pacienții cu boală activă.

În cadrul analizei realizată la 2 ani dupa inițierea tratamentului cu cladribină s-a observat că aproximativ 80% dintre acești pacienți nu au avut recăderi. Comparativ cu grupul de control, pacienții tratați cu cladribină au beneficiat de o reducere cu 86% a riscului relativ de leziuni active T1 Gd+, respectiv cu 73% a riscului relativ de leziuni T2 active. Riscul de recădere a SM la 2 ani fost redus cu 67% pentru pacienții tratați cu cladribină, iar din punct de vedere al dizabilității a fost observată o reducere cu 82% a riscului de evoluție a dizabilității(8).

Datorită tratamentelor moderne, pacienții cu SM pot fi tratați mai devreme în evoluția bolii și la niveluri mai scăzute ale activității bolii. Tot mai multe date susțin inițierea precoce a terapiilor modificatoare de boală(9). Obiectivul terapeutic în SM, atingerea statusului NEDA (no evidence of disease activity), este definit ca absența recăderilor, progresiei dizabilității și modificărilor IRM. Prin administrarea precoce a cladribinei în cursul bolii, este posibilă atingerea statusului NEDA la peste jumătate dintre pacienții netratați anterior(10).

Câteva dintre mecanismele care explică eficacitatea și durabilitatea răspunsurilor clinice includ capacitatea de reducere țintită a limfocitelor B și T, modificări calitative pe termen lung legate de subseturile de limfocite, penetrarea bună la nivelul sistemului nervos central, spre deosebire de alte tipuri de terapii modificatoare de boală(11).

În cadrul Forumului ACTRIMS 2022, au fost prezentate noi date din viața reală, din studiul GLIMPSE (Generating Learnings In Multiple Sclerosis), care susțin superioritatea tratamentului cu cladribină față de alte terapii modificatoare de boală cu administrare orală (fingolimod, teriflunomida, dimetil fumarat), în ceea ce privește rata anuală a recăderilor, timpul până la primul puseu și aderența la tratament(12).

Administrarea cladribinei constă din două cicluri de tratament, în decurs de 2 ani. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, între săptămânile de tratament fiind un interval de o lună, la începutul fiecărui an de tratament. O săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care se vor administra 1 sau 2 comprimate zilnic, în funcție de greutatea corporală(6).

Cladribina este asociată și cu cu cea mai facilă monitorizare, comparativ cu restul terapiilor modificatoare de boală. În timpul celor 2 ani de tratament este necesară determinarea valorilor limfocitelor de 3 ori pe an. Însă, este important să se excludă infecțiile HIV, tuberculoza și hepatita la inițierea terapiei(6).

Terapia de reconstituire imună se asociază cu un risc mai redus de efecte secundare, comparativ cu terapiile de întreținere și imunosupresoarele administrate cronic(14).

Profilul de reacții adverse a fost similar grupului placebo, cu excepția limfopeniei, în studiul de referință CLARITY. Cladribina determină o reducere selectivă și tranzitorie a limfocitelor, iar nivelul acestora revine la normal după încheierea tratamentului(15). Terapia cu cladribină se asociază cu un risc scăzut de infecții bacteriene. Terapia țintește sistemul imun adaptativ, având un impact minim asupra sistemului imun înnăscut(16). Se observă o reducere limitată a celulelor NK, urmată de recuperare, precum și un efect modest asupra neutrofilelor. Un studiu recent bazat pe imunofenotipare arată că în primii 2 ani de tratament, efectele din viața reală sunt comparabile cu cele observate în studiile clinice. S-a observat o persistență a efectului la nivel celular, dincolo de perioada de administrare, confirmând acțiunea sa ca IRT selectiv(17). Riscul general de infecții sub tratament cu cladribină a fost similar cu placebo pe o perioadă de urmărire de 10 ani, cu excepția riscului de herpes zoster(18).

De asemenea, în cadrul programului de studii care a condus la dezvoltarea terapiei, nu s-a decelat un risc mai mare de apariție a malignităților hematologice de-a lungul timpului(19). Mai mult decât atât, în cadrul studiilor cu cladribină nu s-a identificat nici un caz de leucoencefalopatie progresiva multifocala (PML)(14).

Vaccinarea la pacienții cu SM

Din cauza mecanismelor imunosupresoare ale celor mai multe terapii modificatoare de boală pentru SM, în contextul pandemiei au existat îngrijorări cu privire la riscul mai mare de infecții și forme mai severe de boală. Vaccinurile care nu sunt de tip vii/vii atenuate pot fi administrate oricând, înainte sau după administrarea terapiei(20). Pacienții care sunt tratați cu cladribină și care primesc un vaccin ARNm COVID-19 pot dezvolta un răspuns imun optim, studiile demonstrând titruri de anticorpi de tip IgG similare cu cele întâlnite la pacienți netratați, indiferent de numărul de limfocite. În schimb, răspunsurile umorale post-COVID-19 au fost afectate la pacienții cu SM tratați cu ocrelizumab sau fingolimod(6).

De asemenea, nivelurile de anticorpi neutralizanți împotriva virusului varicelo-zosterian și a gripei sezoniere au fost menținute sau crescute timp de cel puțin 6 luni, independent de numărul de limfocite(21).

Vaccinarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate trebuie evitată în timpul și după tratamentul cu cladribină, atât timp cât numărul de celule albe din sânge al pacientului nu se încadrează în limite normale(21).

Planificarea familială în contextul tratamentului pentru scleroză multiplă

Un alt aspect important este faptul că femeile de vârstă fertilă și bărbații ar trebui să primească consiliere legată de potențialele riscul pentru copil și asupra necesității contracepției în perioada tratamentului. La femeile de vârstă fertilă, sarcina trebuie exclusă dacă pacientei i se administrează o terapie imunosupresoare cu eficacitate înaltă(22).

Având in vedere modul de administrare al cladribinei, sarcina pentru femeile fertile se poate planifica la 6 luni după ultima administrare a medicamentului din anul II de tratament. Pacienții de sex masculin trebuie să ia măsuri de precauție pentru a preveni apariția unei sarcini la partenerele lor în timpul tratamentului cu cladribină și pentru o perioadă de cel puțin 6 luni după ultima doză(23). De asemenea, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului cu cladribină și pentru o săptămână după ultima doză(6).

Referințe:

1. Yang JH, Rempe T, Whitmire N, Dunn-Pirio A, Graves JS. Therapeutic Advances in Multiple Sclerosis. Front Neurol [Internet]. 2022 [cited 2022 Nov 11];13. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2022.824926
2. Schmierer K, Sørensen PS, Baker D. Highly effective disease-modifying treatment as initial MS therapy. Curr Opin Neurol. 2021 Jun 1;34(3):286–94.
3. HG 720 09/07/2008 – Portal Legislativ [Internet]. [cited 2022 Nov 11]. Available from: https://legislatie.just.ro/Public/DetaliiDocument/95556
4. ORDIN MS/CNAS nr. 1667/813/2021 pentru modificarea și completarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor [Internet]. Casa Judeţeană de Asigurări de Sănătate Dolj. [cited 2022 Nov 11]. Available from: http://www.casan.ro/casdj/post/type/local/ordin-ms-cnas-nr-1667-813-2021-pentru-modificarea-i-completarea-protocoalelor-terapeutice-privind-pr.html
5. Leist TP, Weissert R. Cladribine: mode of action and implications for treatment of multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 2011 Feb;34(1):28–35.
6. EMA. Mavenclad [Internet]. European Medicines Agency. 2018 [cited 2022 Nov 11]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mavenclad
7. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Comi G, et al. Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study. Mult Scler Houndmills Basingstoke Engl. 2018 Oct;24(12):1594–604.
8. Leist TP, Comi G, Cree BAC, Coyle PK, Freedman MS, Hartung HP, et al. Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial. Lancet Neurol. 2014 Mar 1;13(3):257–67.
9. Iaffaldano P, Lucisano G, Caputo F, Paolicelli D, Patti F, Zaffaroni M, et al. Long-term disability trajectories in relapsing multiple sclerosis patients treated with early intensive or escalation treatment strategies. Ther Adv Neurol Disord. 2021;14:17562864211019574.
10. Giovannoni G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Sørensen PS, Vermersch P, et al. Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis. Lancet Neurol. 2011 Apr;10(4):329–37.
11. Stuve O, Soelberg Soerensen P, Leist T, Giovannoni G, Hyvert Y, Damian D, et al. Effects of cladribine tablets on lymphocyte subsets in patients with multiple sclerosis: an extended analysis of surface markers. Ther Adv Neurol Disord. 2019 Jun 18;12:1756286419854986.
12. MS MW. #ACTRIMS2022 – Mavenclad Best at Reducing MS Relapses, Data Show [Internet]. [cited 2022 Nov 11]. Available from: https://multiplesclerosisnewstoday.com/news-posts/2022/02/25/new-mavenclad-data-at-actrims-forum-2022-show-favourable-efficacy-outcomes-versus-other-oral-dmts-and-lower-occurrence-of-further-relapses-or-disability-progression/
13. Butzkueven H, Spelman T, Ozakbas S, Alroughani R, Terzi M, Hodgkinson S, et al. Real-World Comparative Effectiveness and Persistence of Cladribine Tablets and Other Oral Disease-Modifying Treatments for Multiple Sclerosis from GLIMPSE: Results from the MSBase Registry. :1.
14. Cladribine Tablets for Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis: A Clinician’s Review | SpringerLink [Internet]. [cited 2022 Nov 11]. Available from: https://link.springer.com/article/10.1007/s40120-022-00339-7
15. AlSharoqi IA, Aljumah M, Bohlega S, Boz C, Daif A, El-Koussa S, et al. Immune Reconstitution Therapy or Continuous Immunosuppression for the Management of Active Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis Patients? A Narrative Review. Neurol Ther. 2020 Apr 15;9(1):55–66.
16. Rammohan K, Coyle PK, Sylvester E, Galazka A, Dangond F, Grosso M, et al. The Development of Cladribine Tablets for the Treatment of Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review. Drugs. 2020;80(18):1901–28.
17. Rolfes L, Pfeuffer S, Huntemann N, Schmidt M, Su C, Skuljec J, et al. Immunological consequences of cladribine treatment in multiple sclerosis: A real-world study. Mult Scler Relat Disord. 2022 Aug 1;64:103931.
18. Cook S, Leist T, Comi G, Montalban X, Giovannoni G, Nolting A, et al. Safety of cladribine tablets in the treatment of patients with multiple sclerosis: An integrated analysis. Mult Scler Relat Disord. 2019 Apr;29:157–67.
19. Galazka A, Nolting A, Cook S, Leist T, Comi G, Montalban X, et al. 040 An analysis of malignancy risk in the clinical development programme of cladribine tablets in patients with relapsing multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018 Jun 1;89(6):A17–A17.
20. Roy S, Boschert U. Analysis of Influenza and Varicella Zoster Virus Vaccine Antibody Titers in Patients with Relapsing Multiple Sclerosis Treated with Cladribine Tablets. Magn Reson Imaging. 2021;10.
21. Gold R, Fätkenheuer G, Hartung HP, Kleinschnitz C, Marks R, Maschke M, et al. Vaccination in multiple sclerosis patients treated with highly effective disease-modifying drugs: an overview with consideration of cladribine tablets. Ther Adv Neurol Disord. 2021 Jul 22;14:17562864211019598.
22. Giovannoni G, Galazka A, Schick R, Leist T, Comi G, Montalban X, et al. Pregnancy Outcomes During the Clinical Development Program of Cladribine in Multiple Sclerosis: An Integrated Analysis of Safety. Drug Saf. 2020;43(7):635–43.
23. Cladribine and pregnancy in women with multiple sclerosis: The first cohort study – Karen Dost-Kovalsky, Sandra Thiel, Andrea I Ciplea, Ralf Gold, Kerstin Hellwig, 2022 [Internet]. [cited 2022 Nov 11]. Available from: https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/13524585221131486?journalCode=msja