Inovația Anului 2020 în viziunea ASCO: chirurgia de nouă generație în oncologie

În ultimii ani, subiectul central în domeniul oncologiei au fost terapiile sistemice, în special imunoterapiile și tratamentele țintite. Din 2016 până în 2018, diferite imunoterapii au fost desemnate Inovațiile Anului (inhibitorii de puncte de control, terapiile celulare CAR-T) de către ASCO, iar în 2015 și 2019 acest titlu a fost acordat terapiilor țintite, pentru leucemia limfocitară cronică și, respectiv, tipurile rare de cancer. În 2020, Societatea Americană de Oncologie Clinică a decis să sublinieze meritele metodelor chirurgicale în tratamentul cancerului, care sunt frecvent cel mai important instrument în formele incipiente de boală. 

Terapiile chirurgicale și cele sistemice acționează în mod sinergic în domeniul oncologiei. Dezvoltarea fără precedent a acestora din urmă a condus la o schimbare și în domeniul chirurgical – adesea, în urma tratamentului sistemic medicamentos, pacienții necesită operații de o anvergură mai mică sau nu mai necesită deloc, iar alți pacienți, considerați avansați, pot fi operați în condiții de siguranță. 

„Fără îndoială, tratamentul cancerului începe cu chirurgia, o metodă documentată din perioada antică. Între timp, terapii inovatoare, precum cele sistemice, au fost adoptate, iar aceasta conduce la o schimbare a rolului chirurgiei”, afirmă Dr. Howard A. Burris III, președintele ASCO în perioada 2019-2020.

Raportul Clinical Cancer Advances 2020 aduce mai multe detalii în trei domenii în care terapiile sistemice au schimbat paradigma chirurgicală clasică: melanomul, cancerele urologice și cancerul pancreatic. 

Chirurgia oncologică în melanom

În tratamentul melanomului, imunoterapia și terapia țintită, administrate preoperator (neoadjuvant), au condus la o proporție mai mare de intervenții chirurgicale de o amploare redusă și o eficiență mai mare pentru pacienți. Cele mai bune rezultate au fost obținute în cazurile de melanom diseminat local.

Studiu NeoCombi a inclus 35 de pacienți cu melanom stadiile IIIB-C, rezecabil, care prezintă mutația BRAF V600. Aceștia au primit tratament oral cu dabrafenib și trametinib, anterior intervenției chirurgicale:

• 86% dintre pacienți au răspuns la tratament, iar 46% dintre aceștia au prezentat răspuns complet;
• După rezecția tumorii, toți pacienții au prezentat răspuns terapeutic.

Studiul OpACIN-neo a inclus 86 de cazuri de melanom stadiul III, tratat neoadjuvant cu ipilimumab și nivolumab – o combinație imunoterapică cu eficiență recunoscută, care este însă grefată de un grad ridicat de toxicitate. Astfel, pacienții au fost alocați în trei grupuri, cu doze diferite din cele două medicamente, administrate intravenos:

• Grupul A: 2 doze ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg la 3 săptămâni;
• Grupul B: 2 doze ipilimumab 1 mg/kg + nivolumab 3 mg/kg la 3 săptămâni;
• Grupul C: 2 doze ipilimumab 3 mg/kg la 3 săptămâni, urmat de 2 doze nivolumab 3 mg/kg la 2 săptămâni. 

În urma tratamentului, cel mai bine tolerat a fost protocolul terapeutic din grupul B. Vor urma și alte studii pentru a stabili conduita terapeutică corectă în cazul acestor pacienți:

• Reacții adverse de grad 3-4 au fost observate la 20% dintre pacienți, față de 40-50% dintre pacienții din grupul A și C;
• 57% dintre pacienții din grupul B au avut un răspuns la tratament, observat prin mijloace imagistice, față de 63% și, respectiv, 35% în grupul A și, respectiv, C; 
• 77% dintre pacienții din grupul B au avut un răspuns la tratament, observat prin studierea probelor din biopsie, față de 80% și, respectiv, 65% în grupul A și, respectiv, C.

Chirurgia oncologică în cancerul renal

În cazul cancerului renal, dezvoltarea terapiilor sistemice a modificat rolul chirurgiei în tratament. Studii anterioare anului 2018 au demonstrat eficacitatea nefrectomiei în formele metastatice, urmată de imunoterapia cu interferon alfa-2b. Însă, studiul CARMENA a demonstrat că excizia chirurgicală nu aduce beneficii, dacă în tratament este inclus sunitinib, un inhibitor de tirozin kinaze aprobat pentru tratamentul cancerului renal.

Cei 450 de pacienți incluși în studiu prezentau multiple metastaze renale la momentul diagnosticării, iar ulterior alocării în două grupuri au fost tratați fie prin nefrectomie, urmată de sunitinib, fie doar cu sunitinib.

Supravegherea medie a pacienților a fost de 50,9 luni, timp în care s-au observat următoarele:

• Supraviețuirea mediană printre pacienții tratați exclusiv cu sunitinib a fost de 18.4 luni, față de 13.9 luni în cazul terapiei combinate nefrectomie-sunitinib;
• Cele două linii terapeutice au condus la același grad de micșorare a tumorilor.

Date adiționale au fost aduse de studiul SURTIME, care sugerează că prima linie de tratament ar putea fi sunitinib, urmat de nefrectomie, în funcție de starea de sănătate a pacientului. Studiul a urmărit 99 de pacienți cu cancer renal metastatic, care fie au fost operați rapid, și apoi tratați cu sunitinib; fie au primit 3 cure de sunitinib și apoi a fost efectuată excizia rinichiului. La 28 de săptămâni au fost comparate cele două grupuri:

• Proporția de pacienți care au răspuns la terapie a fost similară în cele două grupuri;
• Supraviețuirea mediană în grupul sunitinib a fost de 32.4 luni, față de 15 luni printre pacienții tratați inițial chirurgical;
• Grupul de tratament inițial sunitinib a prezentat o probabilitate de supraviețuire cu 57% mai mare față de grupul tratat inițial chirurgical;

Chirurgia oncologică în cancerul pancreatic 

Excizia chirurgicală este frecvent utilizată drept terapie inițială printre pacienții cu cancer pancreatic. Datorită caracteristicilor anatomice ale acestui organ, frecvent tumorile sunt dificil de accesat chirurgical, ori chiar inoperabile. În aceste cazuri, terapiile sistemice pot oferi linii terapeutice viabile pacienților cu cancer pancreatic avansat. 

Un studiu de fază II, fără grup de control, a urmărit 48 de pacienți cu tumori greu rezecabile, care au efectuat radiochimioterapie, urmată de excizie chirurgicală, în cazul răspunsului la tratamentul inițial. Rezultatele sugerează că administrarea chimioterapiei, împreună cu radioterapia, are beneficiul de a micșora tumorile și de a le face accesibile chirurgical, conducând, implicit, la o supraviețuire crescută a pacientului. 

Astfel, pacienții au primit FOLFIRINOX (combinația de fluorouracil + irinotecan + oxaliplatin, împreună cu acid folinic), urmată de un număr variat de cure de radioterapie+capecitabină, în funcție de invazia vasculară a tumorii inițiale. 65% dintre pacienți au putut urma, ulterior, tratamentul chirurgical:

• 97% dintre pacienții operați au obținut o rezecție tumorală completă (margini excizionale lipsite de celule canceroase);
• Pacienții au supraviețuit, în medie, 14.7 luni fără progresie tumorală, cu o supraviețuire globală de 56% la 2 ani;
• În urma exciziei tumorale, supraviețuirea fără progresie tumorală a fost de 48.6 luni, iar 72% dintre pacienți erau în viață la 2 ani.

Beneficii adiționale au fost obținute în cazul adăugării de losartan în schema terapeutică, un medicament frecvent utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale și a altor maladii cardiovasculare. În cazul tumorilor pancreatice, losartanul ar putea inhiba proliferarea celulară și ar putea ameliora penetrarea chimioterapicelor în interiorul tumorii. Astfel, cei 49 de pacienți incluși în studiu au primit 8 cure de FOLFIRINOX, împreună cu losartan zilnic. Ulterior, în funcție de dimensiunile tumorii restante, pacienții au primit un număr variabil de doze de radiochimioterapie, iar tumora a fost rezecată chirurgical. 

• 51% dintre pacienți au prezentat răspuns complet sau parțial la tratament, iar în cazul a 45% dintre aceștia, boala a rămas staționară;
• 85% dintre pacienți au putut fi operați, însă în doar 80% dintre cazuri tumora a putut fi excizată (în celelalte cazuri, extensia metastatică sau vasculară era încă semnificativă);
• Dintre tumorile excizate, 88% au prezentat margine de rezecție lipsită de celule tumorale, la examenul histopatologic;
• Supraviețuirea fără progresia bolii a fost de 17.5 luni printre cei 49 de pacienți incluși inițial, și de 21.3 luni printre cei care au urmat și tratamentul chirurgical;

Prevenția, diagnosticul și tratamentul – retrospectiva anului 2020

Rafinarea metodelor și aplicațiilor chirurgicale reprezintă cea mai semnificativă îmbunătățire în oncologie, conform raportului ASCO Clinical Cancer Advances 2020, însă și prevenția, diagnosticul și tratamentul sunt domenii care au beneficiat de rezultatele cercetării științifice.

În ceea ce privește prevenția, obiectivul principal este optimizarea serviciilor medicale pentru a oferi o calitate a vieții bună pentru pacienți. În raportul anului 2020 au fost subliniate rezultatele studiilor efectuate pe vaccinul anti-HPV. La 16 ani de la aprobarea primului vaccin, beneficiile demonstrate prin studii și meta-analize sunt incontestabile:

• Prevalența infecției cu tulpinile HPV 16 și 18 (cele responsabile pentru majoritatea cazurilor de cancer cervical) a scăzut cu 83% printre fetele de 13-19 ani, și cu 66% printre femeile de 20-24 ani;
• Incidența leziunilor pre-maligne de col uterin (denumite CIN2, împreună cu leziunile de grad mai mare) a scăzut cu 51% în intervalul de varsta 15-19 ani, și cu 31% in intervalul 20-24 ani;

O altă intervenție cu potențialul de a influența apariția și dezvoltarea cancerului – vitamina D – a fost demonstrată drept ineficientă. Studiul VITAL, care a urmărit 25.871 de oameni timp de 5 ani, a condus la concluzia că suplimentarea dietei cu 2.000 UI de vitamina D zilnic nu a modificat incidența și mortalitatea cancerului.

În domeniul diagnostic, analiza moleculară a biomarkerilor tumorali devine tot mai importantă, având în vedere numărul mare de terapii noi, țintite, care acționează asupra unor mutații specifice celulelor canceroase. Un nou biomarker a fost confirmat pentru cancerul testicular – microRNA371(M371), cu o senzitivitate de 90% și o specificitate de 94%. Valorile M371 se corelează cu dimensiunea tumorală, stadiul bolii și răspunsul potențial la tratament.

În ceea ce privește cancerul pancreatic, importanța mutației BRCA și eficiența tratamentelor țintite pe aceasta (precum olaparib) au determinat ASCO să elaboreze o recomandare provizorie de testare genetică a pacienților cu cancer pancreatic pentru mutația BRCA, chiar în lipsa unui istoric familial sugestiv.

Cele mai spectaculoase inovații au fost obținute în domeniul terapeutic oncologic – între noiembrie 2018 și octombrie 2019 au fost aprobate 43 de noi tratamente sau extinderi de indicație terapeutică. Cele mai importante studii, evidențiate în Raportul Clinical Cancer Advances 2020, au descris îmbunătățiri în gestionarea celor mai frecvente forme de cancer – precum cancerul pulmonar, cervical, mamar, colorectal, renal, prostatic, de cap și gât. 

Toate aceste studii au, deseori, un element comun – realizarea cu ajutorul fondurilor publice. Deoarece cancerul afectează un număr ridicat de persoane și contribuie la scăderea calității vieții și a productivității, cercetarea oncologică poate conduce la o valoare semnificativă în societate. În acest sens, raportul trasează o serie de priorități de cercetare – factorii care prezic răspunsul la imunoterapii, optimizarea chirurgiei prin tratamente sistemice, gestionare mai bună a cazurilor din populațiile geriatrice și pediatrice, accesul echitabil la studii clinice, minimizarea toxicității tratamentului și a efectelor obezității în oncologie și metode mai exacte de diagnostic a leziunilor premaligne și identificarea tratamentului potrivit. 

Citește și:

• Avansul înregistrat în tratarea cancerelor rare – progresul anului 2019 conform ASCO
• Planul European pentru Cancer: consultarea publică, lansată în Parlamentul European. Care sunt principalele direcții? Ce spun președintele Comisiei Europene și comisarul european pentru sănătate?
• State of Lung Cancer: Supraviețuirea la 5 ani a pacienților cu cancer pulmonar a crescut cu 26% în ultimii 10 ani, în SUA