STUDIU. Pierderea cromozomului Y de la nivelul leucocitelor ar putea fi un marker al riscului de insuficiență cardiacă la bărbați
Deși cromozomul Y este unul dintre cei mai mici cromzomi umani și cuprinde puține gene, funcțiile sale nu sunt încă pe deplin elucidate. Se cunoaște faptul că pierderea cromozomului Y este un marker al îmbătrânirii și cercetările din ultimii ani au arătat că fenomenul se corelează și cu riscul de apariție a bolilor asociate vârstei, precum boala Alzheimer sau cancerul.
Cu toate acestea, un nou studiu, realizat la Universitatea Uppsala, aduce prima dovadă asupra relației cauzale dintre pierderea cromozomului Y (mosaic Loss Of Y – mLOY) și riscul de boli cardiovasculare la bărbați, mai ales de insuficiență cardiacă.
Fenomenul a fost modelat inițial în cadrul unui studiu preclinic, demonstrându-se apariția fibrozei la animalele de laborator și scăderea funcției cardiace. Datele au fost confirmate și de analize epidemiologice, observându-se că bărbații care au o proporție mai mare de leucocite la care se observă fenomenul mLOY au un risc mai mare de deces de cauză cardiovasculară. Cu toate acestea, mecanismul ar putea fi contracarat prin administrarea de agenți anti-fibrotici de tipul anticorpilor neutralizanți anti TGFβ1.
Rezultatele ar putea explica de ce bărbații au o speranță de viață mai redusă decât a femeilor. Datele au fost publicate în Science.
Cromozomul Y
Cromozomul Y este unul dintre cei mai mici cromozomi umani și conține un număr limitat de gene, în jur de 200, dintre care doar 70 codifică proteine, comparativ cu cromzomul X, care cuprinde peste 1000 de gene. Genele de pe cromozomul Y contribuie la dezvoltarea gonadelor masculine în cursul embriogenezei, menținerea fertilității și determină trăsăturile fenotipice caracteristice bărbaților.
Pe măsură ce bărbații îmbătrânesc, în anumite celule (mai ales cele care au o rată de diviziune mare, cum sunt celulele sangvine) apare fenomenului de pierdere a cromzomului Y.
Pierderea în mozaic a cromozomului Y (mLOY) este cea mai frecventă modificare genetică dobândită întâlnită în genomul bărbaților. Până la 40% din bărbații de 70 de ani pierd o parte din cromozomii Y din celulele sangvine. Celulele pot supraviețui și se pot divide fără un cromozom Y, dar apare riscul mai mare de a dezvolta boli cardiovasculare, boala Alzheimer, chiar și anumite tipuri de cancere. LOY a fost propus de-a lungul timpului ca biomarker pentru evaluarea riscului de deces și de anumite boli la bărbați. Studiile raportează o scădere a speranței de viață de aproximativ 5 ani la persoanele la care se observă fenomenul în celulele sangvine. Dincolo de determinarea sexului biologic, până acum se cunoșteau puține despre rolul funcțional al cromozomului Y.
Studiul preclinic
Nu era foarte clar până la acest studiu dacă pierderea cromozomului Y în celulele sangvine are un efect direct asupra progresiei bolilor în alte organe. Cu ajutorul sistemului de editare genică CRISPR-Cas9, care permite realizarea de modificări precise la nivelul materialului genetic, s-a urmărit reproducerea în laborator a fenomenului LOY. A fost eliminat cromozomul Y din măduva osoasă a șoarecilor de laborator. Ulterior, celulele modificate au fost transplantate la animale mai tinere, care au fost urmărite timp de 2 ani. Au fost eliminați cromozomii Y pentru 49-81% dintre leucocite, în aceeași proporție în care se observă fenomenul natural la oameni.
Doar 40% dintre șoarecii fără cromzomi Y au supraviețuit mai mult de 600 de zile după transplant, comparativ cu 60% în grupul de control. Mai mult decât atât, după 15 luni, capacitatea contractilă a inimii a scăzut cu aproximativ 20% din cauza acumulării de țesut fibros. Transplantul efectuat inițial nu a eliminat cromzomul Y din celulele muschiului cardiac, însă s-a observat că un anumit tip de leucocite care apar în măduva osoasă ajung să infiltreze cordul. Macrofagele care infiltrează țesutul cardiac pierd cromozomul Y, ceea ce declanșează activarea unor mecansime pro-fibrotice mediate prin TGF-beta1 și determină proliferarea fibroblastelor și fibroză cardiacă accelerata.
Confirmarea datelor prin studii epidemiologice
Autorii au emis ipoteza că un fenomen similar se întâmplă și la oameni. Rezultatele au fost corelate cu 3 analize asupra datelor epidemiologice și genetice de la peste 15.000 de cazuri din baza de date britanică UK Biobank. Persoanele care au pierdut cromozomul Y din 40% dintre leucocite au avut un risc cu 31% mai mare de deces de cauză cardiovasculară pe o perioadă de follow-up de aproximativ 11 ani.
Direcții de viitor
Există deja medicamente antifibrotice explorate pentru tratamentul insuficienței cardiace, fibrozei pulmonare idiopatice și anumitor cancere. Mai multe medicamente care au ca țintă activarea fibroblastelor sau sinteza matricei extracelulare sunt folosite deja la pacienții cu fibroză pulmonară idiopatică (ex. nintedanib, pirfenidona). De asemenea, în cadrul studiului de laborator s-a demonstrat că tratamentul cu un anticorp neutralizant anti TGF-β1 poate ameliora procesele pro-fibrotice de la nivel miocardic.
Bărbații la care se identifică fenomenul mLOY ar putea reprezenta o nouă categorie de populație care ar beneficia în urma administrării unui tratament antifibrotic. Pentru determinarea persoanelor eligibile ar fi necesară testarea prealabilă. Există un test PCR dezvoltat de autorii studiului, însă utilitatea acestuia e momentan limitată la domeniul cercetării.
Citește și:
- Insuficiența cardiacă, un sindrom complex, multisistemic, nu doar o singură boală. Care sunt mecanismele implicate?
- Care sunt cele mai eficiente terapii pentru fibroza pulmonară idiopatică?