STUDIU. Obezitatea crește riscul de cancer și influențează eficacitatea imunoterapiei. Noi ținte terapeutice identificate
Obezitatea este recunoscută ca al doilea cel mai important factor de risc modificabil pentru cancer, imediat după fumat. Persoanele obeze nu doar că au un risc mai mare de a dezvolta cancer, dar se confruntă și cu un prognostic nefavorabil în cazul în care sunt diagnosticate. Paradoxal, acestea tind să răspundă mai bine la imunoterapii.
Un nou studiu publicat în Nature descrie explicația acestui paradox. Obezitatea crește prezența anumitor celule ale sistemului imunitar numite macrofagelor în tumori și induce acestor celule să exprime proteina PD-1, o țintă critică în imunoterapiile pentru cancer. Rezultatele ar putea informa strategii de a crește eficacitatea terapiilor oncologice.
PD-1 (Programmed Death-1) și PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) sunt receptori cu rol în reglarea răspunsurilor imune și menținerea toleranței pentru a preveni bolile autoimune. În contextul cancerului, PD-1 este un receptor găsit pe suprafața celulelor T, care sunt esențiale pentru ca sistemul imunitar să identifice și să distrugă celulele canceroase. PD-L1, ligandul său corespunzător, poate fi exprimat pe suprafața celulelor tumorale și a altor celule din microambientul tumoral.
Când PD-L1 se leagă de PD-1, aceasta “oprește” celula T, împiedicând-o să atace tumora. Acest mecanism permite celulelor canceroase să evite sistemul imunitar. Imunoterapia, în special inhibitorii punctelor de control imunitare, vizează această interacțiune prin blocarea fie a PD-1, fie a PD-L1, prevenind astfel semnalul inhibitor și permițând celulelor T să recunoască și să distrugă mai eficient celulele canceroase. Această abordare terapeutică a demonstrat un mare potențial în tratarea diferitelor tipuri de cancer, prin îmbunătățirea răspunsului imun al organismului împotriva tumorilor.
Descoperiri și mecanisme cheie
În noul studiu, folosind modele animale, echipa a descoperit diferențe semnificative între macrofagele izolate din tumori la șoarecii obezi, comparativ cu cei slabi. În mod notabil, macrofagele din tumori la șoarecii obezi au prezentat niveluri mai ridicate de PD-1. Deși PD-1 este asociat în mod tradițional cu celulele T, studiul a constatat că acționează și asupra macrofagelor, suprimând funcția acestora.
În probele umane, au apărut rezultate similare. Probele de tumori de la pacienții cu cancer renal și biopsiile de tumori endometriale înainte și după o pierdere în greutate de 10% au arătat că expresia PD-1 pe macrofagele asociate tumorilor a scăzut după pierderea în greutate.
Implicații pentru imunoterapie
Blocarea PD-1 cu o imunoterapie a crescut activitatea macrofagelor asociate tumorilor, îmbunătățind capacitatea acestora de a stimula celulele T. Această schimbare subliniază rolul pe care îl joacă macrofagele în imunitatea împotriva cancerului, având un rol complementar celulelor T în imunoterapia pentru cancer.
„Macrofagele sunt adesea văzute ca echipa de curățenie a sistemului imunitar, dar au o gamă largă de funcții care îmbunătățesc răspunsul imunitar. Plasticitatea lor le face deosebit de interesante pentru modificarea în scop terapeutic”, a explicat Dr. Jackie Bader, unul dintre autorii studiului, într-un comunicat de presă al Universității Vanderbilt.
Prezența unui număr mai mare de macrofage care exprimă PD-1 în tumori la pacienții cu obezitate suprimă supravegherea imună de către macrofage, care la rândul lor suprimă celulele T, permițând tumorilor să crească. Aceasta este explicația pentru riscul crescut de cancer la persoanele obeze. Pe de altă parte, blocarea PD-1 în acest mediu cu o imunoterapie este facilitată de numărul mare de macrofage care exprimă receptorii imuni.
Implicații clinice
În prezent, inhibitorii punctelor de control sunt eficienți doar la 20%-30% dintre pacienți. Înțelegerea proceselor biologice care stau la baza acestor tratamente în contextul obezității ar putea oferi informații valoroase pentru creșterea eficacității lor.
Studiul sugerează, de asemenea, că evaluarea nivelurilor de macrofage tumorale care exprimă PD-1 ar putea servi ca biomarker pentru identificarea pacienților care ar beneficia cel mai mult de pe urma imunoterapiei. Cu cât proporția de macrofage care exprimă PD-1 într-o tumoră este mai mare, cu atât răspunsul la imunoterapie poate fi mai bun.
Prin descoperirea rolului macrofagelor care exprimă PD-1 în tumori, studiul oferă o explicație pentru paradoxul obezității și deschide noi căi pentru îmbunătățirea imunoterapiei pentru cancer și personalizarea tratamentelor pentru pacienți.
Conexiunea obezitate-cancer
Interacțiunea dintre obezitate și cancer este complexă și implică o multitudine de mecanisme și căi biologice. Obezitatea este asociată cu inflamația cronică, metabolismul alterat și dezechilibrele hormonale, toate acestea putând contribui la dezvoltarea și progresia cancerului. Țesutul adipos la persoanele obeze eliberează diverse citokine și adipokine, precum TNF-alfa, IL-6 și leptina, care pot promova creșterea și metastazarea tumorilor. În plus, obezitatea duce adesea la rezistență la insulină și niveluri mai ridicate de insulină și factori de creștere asemănători insulinei, care au fost legați de proliferarea celulară crescută și apoptoza redusă în celulele canceroase.
De asemenea, mediul imunitar la persoanele obeze este modificat, cu o prezență crescută de celule imunitare precum macrofagele care exprimă proteine de control imunitar, cum ar fi PD-1, ceea ce poate duce la evaziunea imună de către tumori. Acești factori creează colectiv un mediu pro-tumorigenic, făcând din obezitate un factor de risc semnificativ pentru diverse tipuri de cancer, influențând totodată eficacitatea tratamentelor precum imunoterapia.
Supraponderalitatea și obezitatea sunt factori de risc semnificativi pentru cel puțin 13 tipuri de cancer, conform unui raport din 2017 all Centrului pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), din cadrul Departamentului de Sănătate Publică al SUA. Un studiu publicat anul trecut în Nature, care a inclus 2,6 milioane de adulți, a arătat că obezitatea în perioada timpurie a adultului (între 18 și 40 de ani) ar putea fi legate de până la 18 tipuri de cancer.
Citește și
- OMS: Numărul copiilor și adolescenților cu obezitate a crescut de 4 ori în ultimii 30 de ani. 43% dintre adulți sunt supraponderali
- Obezitatea crește adițional riscul de cancer de sân la femeile care au mutații BRCA