#ASCO20. CELMoD, o nouă clasă terapeutică pentru mielomul multiplu: primele rezultate favorabile dintr-un studiu de fază I, la pacienți cu forme refractare și recidivate de boală
O nouă moleculă experimentală (CC92480), din clasa terapeutică a modulatorilor de cereblon-ligază, a avut rezultate pozitive în tratamentul mielomului multiplu refractar sau recidivant. Rezultatele studiului de fază I au fost prezentate în cadrul Întâlnirii Anuale a Societății Americane de Oncologie Clinică, desfășurate virtual anul acesta, în perioada 29-31 mai.
Rezultatele studiului
CC92480 a demonstrat deja proprietăți promițătoare în studiile preclinice, realizate pe culturi celulare de mielom multiplu, în cadrul cărora are proprietăți stimulatoare imunologic, antiproliferative și tumoricide, chiar pe celule rezistente la terapiile de primă linie în mielomul multiplu (lenalidomidă, pomalidomidă).
Rolul studiului de fază I este de a determina o serie de parametri ce caracterizează această moleculă:
- Doza maximă tolerată la pacienți;
- Doza recomandată, pentru a fi administrată în continuare, în faza II a studiului;
- Profilul de reacții adverse;
- Dovezi preliminare de eficacitate.
Cei 66 de pacienți urmăriți aveau în antecedente o medie de 6 terapii oncologice la care deveniseră rezistenți (cea mai recentă fiind administrată la mai puțin de 60 de zile de la debutul studiului). Majoritatea au primit transplant de celule stem, lenalidomidă, pomalidomidă, bortezomib și anticorpi anti-CD38.
Au fost testate mai multe metode de dozare și administrare a terapiei, iar doza maximă tolerată s-a dovedit a fi 1 mg/zi, timp de 10 zile din 14 sau 21 zile din 28.
Profilul de siguranță a fost acceptabil, majoritatea reacțiilor semnificând mielosupresie, în această cohortă de pacienți politratați anterior (scăderea numărului de celule produse de măduva sangvină, adică celule imunitare, trombocite și globule roșii):
- Cele mai frecvente au fost:
- Neutropenie (53%) – scăderea numărului de celule imunitare numite neutrofile;
- Infecții (30%);
- Anemie (29%);
- Trombocitopenie (17%);
- Astenie marcată (9%).
- 88% dintre pacienți au raportat apariția de reacții adverse legate de tratament de gradul 3-4.
Rezultatele preliminare, referitoare la eficacitate, sunt încurajatoare:
- 47,61% dintre pacienții care au primit doza identificată drept optimă (1 mg zilnic, 10/14 sau 21/28 zile) au răspuns la tratament;
- În total, 21% dintre pacienți au răspuns la tratament (luând în calcul și pacienții care au primit alte doze):
- 9 cazuri de răspuns parțial foarte bun;
- 5 cazuri de răspuns parțial.
Despre mielomul multiplu
Mielomul multiplu este un tip de cancer hematologic, provenit din proliferarea necontrolată a plasmocitelor (celule care au în mod normal rolul de producere a anticorpilor). Aceste celule se agregă în mai multe formațiuni tumorale, adesea la nivelul măduvei osoase, ceea ce conduce la principalele manifestări- durerile osoase și insuficiența medulară (manifestată prin sângerări, anemie și infecții frecvente).
Noua moleculă, CC92480, este un reprezentant al unei clase terapeutice denumită, pe scurt, CelMod (modulatori ai cereblon E3 ligazei). Acest complex proteic intracelular, format din cereblon și ligaza E3 ubicuitară, interacționează cu alte proteine intracelulare, le modifică structura și funcția, putând astfel stimula dezvoltarea celulelor tumorale. Prin mecanisme similare acționează și lenalidomida și pomalidomida (inhibând cereblon), și având în vedere că aceste tratamente sunt administrate în primele linii, iar rezistența apare rapid, este important ca noile terapii evaluate (precum CC92480) să fie active, în ciuda rezistenței la cele două molecule menționate.
Prin modularea acestui complex, CC92480 degradează factorii de transcripție Aiolo și Ikaro – proteine înalt specializate, care au rol de a regla funcția hematopoietică (producerea de celule din măduva osoasă) și dezvoltarea celulelor imunitare (factori de transcripție care se comportă în mod anormal în mielomul multiplu), iar în mielomul multiplu au o expresie anormală.
Mielomul multiplu este o boală cu o incidență relativ mică: conform Globocan 2018, în Europa au fost diagnosticate 48.297 noi cazuri anual, ceea ce reprezintă 1.1% din totalul cazurilor oncologice, mielomul plasându-se pe locul 21. În ceea ce privește mortalitatea, mielomul multiplu este responsabil de 1.6% din totalul deceselor prin cancer, plasându-se pe locul 16 (30.860 cazuri). Mielomul multiplu refractar sau recidivant (MMRR) este o formă particulară a acestui cancer. Noile terapii au crescut în mod semnificativ supraviețuirea în MM, însă frecvent pacienții au recăderi și ajung să aibă în antecedente numeroase linii terapeutice.
Citește și:
- STUDIU. Testarea genetică pentru pacienții cu mielom multiplu permite selecția cazurilor la risc înalt, care nu răspund la tratamentul standard
- FDA aprobă isatuximab pentru pacienții cu mielom multiplu recidivat și refractar la cel puțin două terapii anterioare
- #ASH19. Terapia CAR-T anti-BCMA determină rate crescute de răspuns în mielomul multiplu refractar sau recidivant