Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

COVID-19: de ce unii pacienți dezvoltă forme severe ale bolii? Sunt implicați factori genetici și imunologici

mm
08 Oct 2020
970 Views

Încă de la începutul pandemiei COVID-19, s-a observat că anumite persoane au o evoluție mult mai severă a infecției, iar întreaga comunitate medicală a încercat să înțeleagă motivele pentru care unii pacienți sunt mai susceptibili de a dezvolta forme severe ale bolii. Inițial, cu ajutorul datelor epidemiologice, s-a conturat un profil al persoanelor cu risc crescut: bărbat în vârstă, fumător, care asociază comorbidități. Mai departe, oamenii de știință au depus eforturi pentru a descifra substratul fiziopatologic responsabil de severitatea infecției. S-a ridicat ipoteza că „bodyguard-ul” organismului, responsabil de lupta împotriva virusurilor, interferonul de tip I, ar putea lipsi în unele cazuri severe.

Două studii publicate recent în revista Science confirmă această suspiciune, arătând că la aproximativ 14% din pacienții cu forme grave de COVID-19, răspunsul interferonului este alterat fie din cauza unor defecte genetice, fie din cauza unor anticorpi care atacă interferonul

abonare

„Împreună, aceste două studii explică aproape 14% din cazurile severe de COVID-19, ceea ce este incredibil”, consideră Dr. Qiang Pan- Hammarström, medic imunolog la Institutul Karolinska.

Interferonul de tip I este produs de orice celulă din organism și este liderul luptei antivirale în faza inițială a infecției, atunci când lansează un răspuns imediat, intens local, în momentul pătrunderii virusului în celulă – stimulând celulele infectate să producă proteine menite să distrugă virusul. În plus, interferonul I atrage celulele imunitare la locul infecției și alertează celulele vecine neinfectate asupra pericolului iminent. Aceste noi descoperiri subliniază rolul critic al interferonului tip I în infecția cu SARS-CoV-2 și dezvoltarea unei forme agresive. 

Co-autorul unuia dintre cele două studii, Dr. Isabelle Meyts, medic imunolog pediatru la Universitatea Leuven, a fost uimită de descoperirile obținute, conform cărora, autoanticorpii sunt prezenți în 10% din cazurile grave de COVID-19: „Nu a mai existat vreodată o altă boală infecțioasă explicată la acest nivel de un factor prezent în organismul uman. Și nu vorbim de o cohortă izolată din Europa, ci de pacienți din întreaga lume, din toate etniile”.

interferon I sars-cov-2

Activitatea perturbată a interferonului tip I și răspunsul inflamator exacerbat influențează severitatea infecției COVID-19. Sursa foto: Twitter – Dr. Benjamin Terrier

Autoimunitatea, o posibilă explicație a evoluției severe a infecției cu noul coronavirus

În unul din studii, o echipă de cercetători de la Universitatea Rockefeller a examinat probe sanguine de la aproape 1000 de pacienți cu COVID-19 în stare gravă din întreaga lume. În cazul a 10,2% dintre ei, s-au observat anticorpi care atacau propriul interferon de tip I al pacienților. Un subgrup al pacienților afectați aveau niveluri scăzute sau nedetectabile ale interferonului la nivel sanguin, iar analizele de laborator au confirmat faptul că acei anticorpi erau responsabili de neutralizarea interferonului. 

Niciunul dintre cei peste 600 de pacienți din grupul de control, cu forme ușoare sau asimptomatice de infecție, nu prezenta anticorpii anti-interferon. Anticorpii au fost rari și în populația generală, fiind identificați la numai 0,33% din peste 1200 de persoane sănătoase testate.

„Asta înseamnă că cel puțin 10% din cazurile critice de COVID-19 reprezintă un atac autoimun împotriva propriului sistem imunitar”, a declarat autorul principal al studiului, Dr. Jean-Laurent Casanova, medic infecționist genetician la Universitatea Rockeffeler.

O altă observație este aceea că 94% din pacienții care au prezentat anticorpi anti-interferon au fost de sex masculin, ceea ce explică ce s-a observat pe parcursul pandemiei, faptul că bărbații au risc crescut de evoluție severă a bolii. Totuși, prezența autoanticorpilor cu precădere la bărbați este o surpriză deorece, în general, mai ales femeile sunt cele care dezvoltă boli autoimune„Principala ipoteză este că aceasta este o trăsătură recesivă X-linkată. Femeile cu doi cromozomi X sunt protejate iar bărbații, cu un cromozom X, sunt afectați. În acord cu această suspiciune este faptul că o femeie cu o afecțiune rară ce suprimă unul din cromozomii X a fost printre pacienții cu autoanticorpi și cu evoluție severă a infecției”, a precizat Dr. Casanova.

Aceste date ar putea explica și unul din motivele aflate în spatele vulnerabilității crescute a vârstnicilor în fața infecției COVID-19. Jumătate din pacienții cu evoluție severă și auto-anticorpi aveau peste 65 de ani.

Mutații genetice asociate cu evoluția severă a COVID-19

Al doilea studiu a identificat modificări genetice la unii pacienți cu forme severe, care au condus către același rezultat: un răspuns inadecvat al interferonului la infecția cu SARS-CoV-2. S-a realizat secvențierea ADN-ului a 659 de pacienți critici cu COVID-19, precum și de la pacienți cu forme ușoare sau asimptomatice și s-au examinat 13 gene, ale căror defecte conduc către alterarea producției sau acțiunii interferonului de tip I.

La 3,5% dintre pacienții aflați în stare critică s-au observat mutații rare la nivelul a 8 dintre aceste gene, care s-au corelat cu niveluri scăzute ale interferonului tip I la nivel plasmatic. Mutațiile nu au fost identificate la niciun pacient din grupul de control.

„Acesta este primul studiu care identifică clar mutații cauzatoare de boală aflate la baza formelor severe de COVID-19, a declarat Dr. Qiang Pan- Hammarström, însă avertizează că este posibil să existe și alte mutații, care implică interferonul sau nu, care să influențeze evoluția spre forme severe de infecție.

E important de notat faptul că niciunul dintre pacienții care au dezvoltat anticorpi anti-interferon sau mutații genetice, nu prezentau antecedente de infecții virale amenințătoare de viață care să necesite spitalizare, ceea ce sugerează un rol mai important al interferonului tip I în protecția față de SARS-CoV-2, spre deosebire de alte virusuri.

Unii cercetători avertizează că nu este încă clară relația de cauzalitate dintre auto-anticorpii anti-interferon și infecția cu noul coronavirus; este posibil ca anticorpii să fie o consecință și nu o cauză a bolii. Este posibil ca aceștia să se dezvolte în timpul infecției COVID-19, ceea ce ar putea explica de ce acești pacienți nu au mai avut infecții virale severe în antecedente.

Dr. Casanova însă, consideră că există suficiente motive pentru a spune că acești anticorpi sunt cauza, și nu consecința. El punctează faptul că probe sanguine preexistente de la o serie de pacienți au arătat că aceștia prezentau anticorpii înaintea infectării cu SARS-CoV-2. În plus, argumentează că este puțin probabil ca organismul să fie capabil să genereze niveluri atât de crescute de anticorpi anti-interferon ca reacție la infecție.

Implicații practice ale noilor descoperiri

Cele două studii au implicații practice imediate. Interferonul sintetic, folosit de multă vreme în tratamentul altor boli, ar putea ajuta unii pacienți aflați la risc crescut, așa cum este cazul și altor terapii care țintesc anticorpii anti-interferon sau terapii menite să stimuleze producția sau acțiunea interferonului de tip IÎn momentul de față sunt în desfășurare zeci de studii clinice care evaluează acțiunea interferonului împotriva noului coronavirus. Unul dintre acestea, desfășurat la Universitatea Southampton, a raportat rezultate promițătoare într-un grup restrâns de pacienți spitalizați pentru COVID-19. O problemă este reprezentată însă de pacienții cu mutații care împiedică acțiunea interferonului sau cu anticorpi anti-interferon, la care interferonul sintetic nu va putea fi eficient.

În plus, un test capabil să detecteze anticorpii anti-interferon ar putea fi rapid dezvoltat și ar putea oferi răspunsuri importante rapide. Pacienții identificați ca având un risc crescut de evoluție severă ar putea lua măsuri preventive mai stricte pentru a evita riscul expunerii la virus, și ar putea fi prioritizată vaccinarea acestora.

Descoperirile ridică și un semnal de alarmă în ceea ce privește donarea de plasmă de la pacienții vindecați de COVID-19. Într-unul dintre studii s-a observat că celulele expuse la plasma acestor pacienți nu au fost capabile să evite invazia virală. „Plasma convalescentă este administrată pacienților infectați în stare critică datorită titrului crescut de anticorpi împotriva noului coronavirus. Însă în unele cazuri, plasma donată ar putea conține chiar anticorpii care neutralizează interferonul. Din acest motiv, este important de cunoscut care pacienți prezintă anticorpii anti-interferon pentru a-i elimina din acest proces și a nu transmite mai departe anticorpii.

Citește și: