Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#COVID19. Interacțiunea între SARS-CoV-2 și sistemul imunitar. Cum intră virusul în organism și de ce apar simptome severe la anumiți pacienți?

mm
08 Apr 2020
6729 Views

Virusul SARS-CoV-2 este cel mai important agent patogen emergent în acest moment – de la sfârșitul anului 2019 de când a fost descoperit, acesta a infectat peste un milion de persoane, la nivel mondial. În acest sens, descoperirea unei terapii eficiente și a unui vaccin potrivit sunt prioritare, însă depind foarte mult de înțelegerea mecanismelor de interacțiune dintre virus și gazda umană. 

Metodele de transmitere coronavirus SARS-CoV-2

Coronavirusul recent descoperit, SARS-CoV-2, a condus la numeroase cazuri de infecție respiratorie în Wuhan, China, înainte de a cauza o pandemie la nivel mondial.

Infectarea organismului – interacțiunea cu celulele tractului respirator

SARS-CoV-2 este un virus care se transmite prin contactul cu fluidele respiratorii ale unui pacient infectat: când acesta tușește, strănută sau vorbește, eliberează picături mici de lichid, care conțin virusul. Acestea formează aerosoli și se depun pe diferite suprafețe din jur. Ulterior, dacă o altă persoană inspiră aerul care conține aerosolii sau atinge suprafețe contaminate și apoi își atinge fața, ochii, gura sau nasul, virusul pătrunde în căile respiratorii.

abonare

SARS-CoV-2 este un virus nou apărut în populația umană, nu se cunosc toate detaliile despre acesta, iar cercetările sunt în desfășurare. De aceea, anumite detalii de-a lungul procesului infecțios sunt deduse din studierea virusurilor SARS și MERS, deoarece SARS-CoV-2 se comportă similar cu acestea.

Pentru a înțelege modul de intrare a virusului în organism, trebuie să ne amintim structura virusului: acesta este compus dintr-o moleculă de ARN, înconjurată de o serie de proteine structurale și funcționale. Proteinele structurale cunoscute sunt proteina S (sau spike – care conduce la aspectul caracteristic), proteina M (membranară), proteina E (envelope), proteina N (nucleocapsidă). Dintre acestea, proteina S are rolul de a se atașa de receptorii din celulele umane și de a facilita fuziunea conținutului viral cu celula. În cazul SARS-CoV-2, receptorul este enzima de conversie a angiotensinei (ECA2), care se găsește în cantități mari în tractul respirator și parenchimul pulmonar. În cazul SARS și SARS-CoV-2, infecția inițială se realizează la nivelul celulelor epiteliale ciliate de la nivelul bronhiilor.

structura virusului SARS-CoV-2 și interacțiunea cu celulele organismului uman, prin intermediul receptorului ACE2

Sstructura virusului SARS-CoV-2 și interacțiunea cu celulele organismului uman, prin intermediul receptorului ACE2

Legarea proteinei S de ECA2 este mult favorizată de existența sitului de clivare polibazic– un fragment proteic clivat de enzima furină (frecvent întâlnită în organismul uman), ceea ce permite fragmentelor de proteină S (S1, S2 și S3) să își îndeplinească funcția. În afară de fuzionarea anvelopei virale cu membrana celulară, virusul mai infectează celula umană prin endocitoză (membrana celulară din jurul porțiunii care se leagă de virus formează o veziculă spre interiorul celulei, se desprinde de membrană și introduce virusul în celulă, prin intermediul acelei vezicule). Prin procesul de intrare în celulă, virusul își pierde anvelopa (care fuzionează cu membrana celulară) iar ARN-ul viral este liber în citoplasmă, efectuând două procese: replicare și transcriere. În primul rând, componentele celulare responsabile cu transcrierea ARN-ului produc proteinele virale, iar ARN-ul este copiat. Ulterior, aceste proteine și copii ale ARN-ului inițial sunt „ambalate” în noi virioni, eliberați de celulă pentru a propaga infecția.

Ciclul replicativ al virusului SARS-CoV-2, în organismul uman

Ciclul replicativ al virusului SARS-CoV-2, în organismul uman

Răspunsul imun al organismului

La fel ca în cazul altor virusuri, bacterii sau paraziți care invadează organismul, sistemul imun este activat și efectuează o serie de procese în momentul în care întâlnește virusul SARS-CoV-2. În primul rând, celulele prezentatoare de antigen (APC)  încorporează virusul, îl digeră, iar proteinele le fragmentează pentru a obține doar porțiunile specifice SARS-CoV-2, care acționează astfel drept antigene. Ulterior APC prezintă aceste antigene limfocitelor T citotoxice. Astfel, celulele imunitare sunt informate despre profilul virusului pe care trebuie să îl atace (îl recunosc după antigenul prezentat). Există două tipuri de răspunsuri imunitare la această prezentare antigenică: umoral și celular. Detalii asupra acestor procese sunt în mare parte extrapolate din cunoștințele asupra virusului SARS. 

Imunitatea umorală constă în producția de anticorpi specifici împotriva acestor antigene, anticorpi care apar rapid pe parcursul infecției și dispar rapid (IgM) și anticorpi care apar mai lent și persistă în organism o perioadă îndelungată, chiar după vindecarea infecției (IgG). 

Imunitatea celulară constă în antrenarea anumitor celule imunitare în a recunoaște și distruge virusul. S-a observat în infecția cu SARS-CoV-2 că numărul de limfocite T CD4+ și CD8+ este scăzut în sângele periferic (deoarece sunt distruse în procesul de eliminare a virusului), însă prezintă concentrații ridicate de markeri de activare. În ceea ce privește virusul SARS, celulele cu memorie, capabile să îl recunoască, au fost identificate în sângele pacienților vindecați la mai mulți ani după infecție. Persistența celulelor cu memorie este un element important, de luat în considerare în procesul de dezvoltare a vaccinului anti-SARS-CoV-2. Au fost descrise cazuri în care infecția cu SARS-CoV-2 reapare, după ce era considerată vindecată. Acest lucru indică o dificultate a sistemului imunitar de a elimina în mod eficient virusul, situație în care un potențial vaccin ar avea o eficiență limitată. 

procesul prin care răspunsul imunitar ajută organismul să răspundă la virusul SARS-CoV-2

Procesul prin care răspunsul imunitar ajută organismul să răspundă la virusul SARS-CoV-2

Pe de altă parte, există dovezi conform cărora coronavirusurile sunt echipate cu mecanisme prin care se pot sustrage atacului imunitar. În primul rând, după infectarea celulei, veziculele în care se află virusul sunt lipsite de receptorii care ar putea recunoaște virusul drept un „invadator” al organismului. În al doilea rând, sinteza de interferon (cu funcție antivirală) este inhibată de coronavirusuri, iar prezentarea antigenelor virale de către APC este scăzută la pacienții infectați. 

Formele severe de COVID-19: ce se întâmplă în organism? 

În primul rând, este important de amintit că SARS-CoV-2 nu conduce la o proporție ridicată de cazuri severe de pneumonie, și nici la o mortalitate crescută, în comparație cu gripa sezonieră. Mai exact, 80% dintre cazuri sunt ușoare, 15% sunt severe și doar 5% sunt grave, necesitând suport ventilator. În ceea ce privește mortalitatea, până în acest moment, 3,4% dintre cazurile raportate OMS au evoluat către deces. Această valoare este mai mare decât în cazul gripei sezoniere, care are o mortalitate de maximum 0,15% (conform estimărilor CDC pentru iarna 2019-2020), însă net inferioară mortalității cauzate de coronavirusurile care au condus la epidemii în trecut, SARS și, respectiv, MERS, cu mortalități de 9,6% și, respectiv, 34%.

Din punct de vedere al simptomatologiei, sunt descrise trei etape ale infecției:

  1. Perioada de incubație – pacientul este asimptomatic, poate sau nu prezenta virusul în secrețiile respiratorii;
  2. Perioada simptomatică – pacientul prezintă simptome non-severe, iar virusul poate fi detectat;
  3. Perioada severă – pacientul prezintă o formă gravă a infecției, iar virusul este prezent în cantități mari în secrețiile respiratorii.

Răspunsul imunitar are un rol important în evoluția bolii și în apariția formelor severe. Astfel, în formele asimptomatice și ușoare, sistemul imunitar are o acțiune de anvergură potrivită: atacă virusul și protejează organismul. În această etapă, terapii de stimulare imunitară ar putea fi benefice (precum interferonul, care stimulează răspunsul antiviral).

În cazul în care acest răspuns imunitar inițial este insuficient, virusul diseminează în organism, în special în țesuturile bogate în receptorul ACE2 (de exemplu, intestine sau rinichi). Acolo, virusul se multiplică, distrugând celulele din care este eliberat. Componentele intracelulare astfel eliberate stimulează un răspuns imunitar exagerat, care conduce la inflamația pulmonară și ARDS – în această etapă, de infecție severă, răspunsul imunitar este dăunător, nu benefic, iar tratamentul poate include terapii antiinflamatoare specifice (precum tocilizumab sau alți inhibitori de citokine, utilizați în reumatologie).

Sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS) este, conform studiilor efectuate până în prezent, o cauză principală de mortalitate în COVID-19. Acest sindrom constă în inflamația acută a plămânului, care conduce la insuficiență respiratorie acută și, în consecință, lipsa de oxigenare a întregului organism. În COVID-19 (similar cu SARS și MERS), răspunsul imunitar exagerat reprezintă o componentă principală în apariția ARDS. Astfel, celulele imunitare răspund la infecție prin eliberarea de cantități excesive de citokine și chemokine proinflamatorii: interferon, TNF alfa, interleukinele 1beta, 6, 12, 18, 33, și altele, care activează un răspuns imun violent împotriva plămânilor (producând ARDS) și asupra altor organe (conducând la insuficiență multiplă de organ), care evoluează rapid spre deces. 

Citește și: