#EADV2019. Prof. Dr. Kristian Reich: „Ne aflăm la începutul unei noi ere în tratamentul dermatitei atopice”
În ultimii ani s-au realizat progrese semnificative în înțelegerea dermatitei atopice, care au condus către dezvoltarea de terapii noi, aflate în momentul de față în studii clinice avansate. Cu toate acestea, mulți pacienți continuă să aibă o calitate scăzută a vieții și să sufere din cauza poverii fizice și psihologice a bolii. În cadrul Congresului Societății Europene de Dermatologie și Venerologie (EADV 2019) s-a desfășurat un simpozion pe tema progreselor realizate până în prezent în managementul dermatitei atopice, dar și a orizonturilor și posibilităților din viitorul apropiat.
“În ultimii 20 de ani, din disperare, am folosit medicamente precum ciclosporină, metotrexat, chiar și fără să fie aprobate în tratamentul dermatitei atopice, temându-ne mai mult sau mai puțin de efectele adverse. Avansul uriaș a venit odată cu apariția primei terapii țintite, dupilumab. Senzația mea este că acum ușa este larg deschisă și ne aflăm la începutul unei noi ere. În 5-7 ani ne vom întâmpina pacienții cu dermatită atopică cu zâmbetul pe buze, gândindu-ne că putem într-adevăr să îi ajutăm pe mai bine de 90% dintre ei. Probabil încă nu suntem chiar în acest punct dar suntem pe drumul cel bun”, a declarat Prof. Dr. Kristian Reich, Translational Research în Inflammatory Skin Diseases, Institute for Health Services Research în Dermatology and Nursing, University Clinic Hamburg-Eppendorf, Germania.
Dermatita atopica – boală cu impact major asupra calității vieții pacienților
Dermatita atopică este o boală inflamatorie cutanată cronică. Prevalența în rândul copiilor este de aproape 20%, scade în jur de 10% în adolescență și ajunge la aproape 5% în rândul adulților. În ultimii 30 de ani, incidența bolii a crescut de 2-3 ori, mai ales în societățile urbane.
Boala afectează multe aspecte ale vieții pacienților. Cele mai caracteristice manifestări sunt: pruritul, eritemul, pielea uscată, friabilă, indurată, și perturbarea somnului. Cel mai deranjant simptom pentru pacienți este pruritul, care este prezent zilnic la 86% din pacienți, iar 61% descriu pruritul ca fiind sever sau de nesuportat. În ceea ce privește riscul de a avea perturbări ale somnului, atât copiii cât și adulții cu dermatită atopică nu dorm suficient, se trezesc deseori pe parcursul nopții, se simt obosiți în timpul zilei, ceea ce interferă major cu viața de zi cu zi. Per total, pacienții cu dermatită atopică au risc dublu de tulburări de somn comparativ cu populația generală.
“Până nu întrebi pacienții în mod țintit, specific despre problemele cu care se confruntă, nu poți știi care sunt. S-au dezvoltat multe măsurători cantitative și calitative ale calității vieții pentru pacienții cu dermatită atopică. Am învățat mult despre problemele de zi cu zi ale pacienților noștri” – Prof. Dr. Alan Irvine, St. James’s Hospital, Trinity College Dublin. Irlanda.
Dermatita atopică are impact major asupra interacțiunilor sociale, crește absenteismul școlar sau la locul de muncă, scade încrederea în sine, determină anxietate, depresie. Toate acestea, cumulativ, conduc către scăderea calității vieții pacienților.
Studiile au arătat că PO-SCORAD (Patient-Oriented SCORing Atopic Dermatitis) se corelează cu semnele, simptomele bolii și scorul DLQI (dermatology life quality index), demonstrând faptul că există o legătură foarte clară între severitatea bolii și impactul asupra calității vieții.
Managementul terapeutic actual în dermatita atopică – nevoi rămase neacoperite
Standardul terapeutic actual pentru managementul dermatitei atopice la adulți se bazează pe ghidul european din anul 2018.
Forma ușoară de dermatită atopică beneficiază de management reactiv: corticoterapie topică în perioadele de exacerbare, antiseptice, eventual inhibitori de calcineurină (ex. tacrolimus). Dermatita atopică moderată este abordată terapeutic proactiv, cu inhibitori de calcineurină și corticoterapie topică. Dermatita atopică severă beneficiază de tratament sistemic: corticoterapie, imunomodulatoare (ciclosporină, micofenolat, metotrexat etc), terapie biologică (dupilumab).
Prof. Dr. Alan Irvine atrage atenția asupra faptului că deși corticosteroizii sunt folosiți frecvent, “administrarea sistemică ar trebui să se facă numai pe termen scurt, ca punte înainte de a trece la treapta următoare terapeutică, sau în cazul unui episod de exacerbare”.
Problema tratamentului dermatitei atopice este neacoperită deoarece, conform datelor, până la 81% din pacienți au avut cel puțin un episod de exacerbare a bolii înainte de a fi tratați sistemic, 34% continuă să prezinte perturbări ale somnului, 43% raportează un impact moderat sau major al bolii asupra vieții iar 60% nu sunt mulțumiți de tratament.
Dupilumab, anticorp monoclonal umanizat anti-IL-4 și anti-IL-13, este singurul medicament biologic aprobat în UE anul trecut pentru tratamentul formelor moderat-severe de dermatită atopică la pacienții cu vârstă > 12 ani. Studiile LIBERTY AD au demonstrat eficiență bună până în săptămâna 76 (EASI-75 de 42%, IGA 0/1 de 24%), precum și profil bun de siguranță. Dupilumab aduce îmbunătățiri semnificative și deschide drumul către noi terapii, însă încă există nevoi pe care dupilumab nu le acoperă. Datele din viața reală au arătat un efect considerabil: scăderea pruritului, ameliorarea somnului, a durerii percepute, a calității vieții. Totuși, în săptămâna a 16-a de la inițierea tratamentului, mulți pacienți încă resimțeau prurit moderat sau sever, 60% aveau perturbări ale somnului iar 37% aveau încă dureri sau disconfort.
Avansul opțiunilor terapeutice ajută pacienții cu forme moderat-severe de dermatită atopică să controleze boala, însă mulți pacienți prezintă în continuare simptome în ciuda tratamentului.
Patogeneza dermatitei atopice – potențial pentru a avansa standardul de tratament
“Problema în dezvoltarea medicamentelor a fost alegerea țintei căreia să se adreseze. Totul a pornit de la o mai bună înțelegere a fiziopatologiei bolii, care este foarte complexă și combină anormalii imunitare cu dereglări ale barierei cutanate și ale microbiomului” – Prof. Dr. Emma Guttman Yassky, vice-președintele Departamentului de Cercetare în Dermatologie, director al Centrului de Excelență în Eczemă, director al Laboratorului de Boli Inflamatorii Cutanate la Facultatea de Medicină Icahn, Mount Sinai Medical Center, New York.
În anul 2012 s-a produs o schimbare de paradigmă în fiziopatologia dermatitei atopice, pe care o observăm astăzi; se dezbate locul în care încep perturbările: la nivelul barierei epidermale sau al sistemului imunitar. Există două ipoteze în ceea ce privește patogenia bolii:
- imunitară (“inside-out”) – expresia crescută a citokinelor cutanate (activarea Th2, Th22 și variabil, Th1 și Th17) determină un fenotip epidermal anormal. Citokinele cresc inclusiv în etapa non-lezională a bolii, și se accentuează în etapă acută și cronică, ceea ce perpetuează fenotipul. Acest mecanism este țintit de către medicamentele studiate actual.
- defect al barierei cutanate (“outside-in”) – există un defect genetic al barierei epidermale care determină hiperplazie anormală epidermală, iar perturbările imunintare sunt o consecință.
“Dermatita atopică este foarte diferită de psoriazis, care are o fiziopatologie mai simplă deoarece se concentrează pe IL-17 și IL-23. Acesta este motivul pentru care în psoriazis există standardul de PASI-100 (atins la aproape 80% din pacienți), în timp ce în dermatita atopică vorbim despre EASI-90 la numai 1/3 din pacienți” – Prof. Dr. Emma Guttman Yassky.
Dermatita atopică este o boală heterogenă, cu multe fenotipuri clinice asociate cu diferențe ale anomaliilor imunologice și ale barierei epidermale. Caracteristica comună a fenotipurilor este activarea Th2, prezentă în toate, însă nu este singura responsabilă. Din acest motiv, țintirea unei singure căi (Th2 sau Th22) nu este suficientă pentru a trata complet întreg spectrul. Fiecare fenotip necesită țintirea suplimentară a altor citokine pentru a atinge clearence.
Un concept mai nou în dermatita atopică este natura sistemică a bolii. Studiile clinice comparative cu populația generală și pacienții cu psoriazis, au dovedit creșterea sistemică a citokinelor inflamatorii, inclusiv a celor asociate cu boala cardiovasculară. Datele epidemiologice din anumite populații studiate au arătat de asemenea asocierea dermatitei atopice cu riscul cardiovascular.
Cum influențează calea JAK anomaliile imunitare și de barieră prezente în dermatita atopică?
Kinazele Janus lucrează ca perechi și sunt implicate în transmiterea semnalului într-o varietate de căi, printr-un proces multistep. Inhibitorul JAK acționează la nivelul primei etape de transmitere a semnalului, blocând legarea ATP-ului la nivelului kinazei și împiedicând astfel autofosforilarea kinazei.
Moleculele de inhibitori JAK (baricitinib, abrocitinib, upadacitinib) sunt mai mult sau mai puțin potente în a inhiba specific anumite kinaze Janus. Inhibitorii JAK-1,2,3 acționează asupra multora dintre citokinele exprimate excesiv în dermatita atopică, influențând atât anomaliile imunitare cutanate și sistemice (calea Th2 și Th22), cât și cele de barieră.
Baricitinib este un inhibitor oral JAK 1 și 2. Studiile BREEZE-AD 1 și 2 au arătat că 1 din 4 pacienți atinge remisiune completă sau aproape completă și 30-40% obțin EASI-75. Baricitinib asociat cu corticoterapia topică produce ameliorarea semnificativă a simptomatologiei și are profil de siguranță similar cu cel al monoterapiei cu baricitinib.
Abrocitinib este un inhibitor oral selectiv JAK 1. Studiile JADE MONO 1 și 2, realizate la pacienți cu vârstă > 12 ani cu dermatită atopică moderat-severă, au comparat abrocitinib cu placebo. Rezultatele fazei 3 a studiilor au fost prezentate în cadrul congresului EADV 2019. Tratamentul oral în doză unică zilnică cu abrocitinib a condus către EASI-75 la 63% din pacienți, și EASI-90 la 38%.
Upadacitinib este un inhibitor oral selectiv JAK 1. Rezultatele din studiul clinic de fază 2 sunt extrem de promițătoare, 50% din pacienții tratați cu upadacitinib obținând EASI-90.
Trebuie să înțelegem mai bine prin ce se aseamănă și prin ce se diferențiază acești inhibitori JAK pentru a trata personalizat pacienții cu dermatită atopică.
Citește și:
- #EADV19. Abrocitinib dovedește eficiență crescută în remiterea leziunilor cutanate și a pruritului în dermatita atopică
- #EADV2018. Dupilumab, folosit în tratamentul adulților cu dermatită atopică, este eficient și pentru adolescenți
- #EADV2019. INTERVIU. Dr. Melinda Gooderham: „Mulți pacienți cu psoriazis nu știu că o remisiune completă a leziunilor cutanate este posibilă astăzi”