Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

#EULAR20. Avacopan, administrat în locul prednisonului în vasculitele ANCA pozitive: rate de remisiune durabile și un profil de siguranță mai bun

mm
13 Jun 2020
1959 Views

Avacopan, o nouă moleculă care acționează prin inhibarea activării sistemului complement, cu administrare orală, s-a dovedit eficient în tratamentul vasculitelor ANCA (anticorpi anti-citoplasma neutrofile) pozitive. Rezultatele studiului ADVOCATE au fost prezentate în cadrul întâlnirii anuale, desfășurate online, a Ligii Europene de Luptă Împotriva Reumatismului (EULAR) 2020.

EULAR20 studiu ADVOCATE Avacopan o nouă moleculă inhibare activare sistem complement administrat oral eficient tratament vasculite ANCA anticorpi anti-citoplasma neutrofile pozitive

Studiul clinic de fază III, dublu-orb ADVOCATE a investigat 331 de pacienți care au fost anterior diagnosticați cu două tipuri de vasculite: granulomatoza cu poliangeită (granulomatoză Wegener) sau poliangeita microscopică, care au prezentat, în plus, anticorpi de tip anti-proteinază 3 (c-ANCA) sau anti-mieloperoxidază (p-ANCA). Participanții incluși în studiu au fost distribuiți aleatoriu într-unul din cele două grupuri, de test sau de control. Schemele de tratament pentru cele două brațe ale studiului au fost următoarele:

abonare
  • Avacopan  în combinație cu rituximab (RTX) sau ciclofosfamidă (CYC), urmate de tratament cu azatioprină (AZA);
  • Prednison în combinație cu rituximab (RTX) sau ciclofosfamidă (CYC), urmate de tratament cu azatioprină (AZA).
Avacopan vasculita ANCA studiu design

Studiul ADVOCATE: comparația avacopan vs. prednison la 6 și 12 luni de la debutul tratamentului vasculitelor. Sursa foto EULAR20

Coordonatorul studiului, prof. dr. Peter A. Merkel, din cadrul departamentului de reumatologie al Universității din Pennsylvania, SUA, a explicat cu ocazia conferințelor EULAR 2020 particularitățile și rezultatele studiului ADVOCATE:

„Tratamentul standard de inducere a remisiunii pentru vasculitele ANCA+ include doze crescute de glucocorticoizi în combinație cu ciclofosfamidă sau rituximab. Cu toate acestea, corticoterapia reprezintă cauza majoră de complicații post-terapeutice”.

Rezultatele studiului au fost în favoarea substituției tratamentului cu prednison, în favoarea avacopan. Remisiunea bolii a fost evaluată la 26 și la 52 de săptămâni de terapie, cu ajutorul Scorului BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) – care cuantifică efectele vasculitei în diverse organe și sisteme (cutanat, ORL, abdominal, renal, pulmonar, cardiac, etc.).

  • La 26 de săptămâni, lotul de pacienți care a primit avacopan a înregistrat o rată de remisiune non-inferioară tratamentului cu prednison, diferența între scorurile medii de BVAS fiind de 3,4% în favoarea avacopan;
  • La 52 de săptămâni, participanții care au primit avacopan au raportat o rată de remisiune semnificativ superioară lotului de prednison, cu o diferență a scorului BVAS de 12,5% în favoarea terapiei cu avacopan.
Avacopan remisie vasculite anca pozitive vs corticoterapie

Ameliorarea scorul BVAS a fost în medie cu 3,4% mai mare în grupul de avacopan comparativ cu grupul de prednison la 52 de săptămâni.

Ratele de remisiune medie a bolii la 52 de săptămâni au fost de 65,7% în grupul care a primit avacopan, comparativ cu 54,9% la pacienții tratați cu prednison.

Avacopan remisie vasculite anca pozitive corticoterapie

Modificarea scorul BVAS a fost în medie cu 12,5% mai mare în grupul de avacopan comparativ cu grupul de prednison la 52 de săptămâni.

Dr. Lindsay S. Lally, conferențiar și reumatolog în cadrul Hospital for Special Surgery, New York, SUA a subliniat importanța rezultatelor obținute în studiul ADVOCATE pentru practica medicală în ceea ce privește pacienții cu sindrom vasculitic.

„Datele din studiului ADVOCATE au fost peste așteptările mele. Faptul că există o rată de remisiune superioară certă la 52 de săptămâni este promițător. Înlocuirea corticoterapiei pentru pacienții diagnosticați cu vasculite ANCA-pozitive ar putea schimba practica medicală de acum înainte. Cred că rezultatele acestui studiu vor fi ușor acceptate de FDA”, afirmă dr. Lally.

Evaluarea profilului de siguranță a avacopanului a fost efectuată prin calcularea unui scor de toxicitate denumit Glucocorticoid Toxicity Index (GTI). GTI evaluează agravarea efectelor sistemice secundare terapiei îndelungate cu glucocorticoizi, precum diabetul iatrogen, hipertensiunea arterială, obezitatea truncală sau osteoporoza. În primele 26 de săptămâni de tratament, grupul care a primit avacopan a raportat valori favorabile în ceea ce privește efectele secundare de tip cushingoid. De asemenea, afectarea renală a întregistrat un fenomen remisiv în grupul de avacopan, prin creșterea ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 52 de săptămâni.

„Chiar și după cele 26 de săptămâni de tratament, pacienții în remisie care au primit avacopan au înregistrat o amelioarare continuă a funcției renale. În medie, RFG a crescut cu 7,3 mL/min per 1.73 mp la cei care au primit avacopan, vs 4,1 mL/min per 1.73 mp la grupul de prednison”, explică dr. Merkel.

Proporția de efecte secundare a fost similară în cele două loturi de participanți. Deși au fost raportate reacții adverse la aproximativ un sfert din pacienți, atât la cei tratați cu avacopan, cât și la cei care au primit corticoterapie, procentul evenimentelor amenințătoare de viață a fost mai mare în cazul celor cu prednison (80,5% comparativ cu 66,3%). 

Despre vasculitele ANCA-pozitive

Vasculitele cu anticorpi anti-citoplasma neutrofilelor (ANCA) reprezintă vasculite sistemice, primare, care afectează cu precădere arterele medii și mici. Cele mai cunoscute vasculite din această categorie sunt granulomatoza cu poliangiită (GPA, cunoscută în trecut drept granulomatoza Wegener) și poliangiita microscopică (MPA). Aceste patologii constau în inflamația mai ales a vaselor mici de sânge. În general GPA și MPA afectează vasele mici de la nivelul rinichilor, plămânilor și o varietate de alte organe, fiind boli foarte heterogene, ce se manifestată diferit la fiecare persoană. Ambele boli sunt considerate rare, având o prevalență estimată la 23-160 de cazuri la un milion la nivel global.

Mecanismul prin care apar vasculitele ANCA-pozitive

Procesul fiziopatologic de injurie al țesutului endotelial în vasculitele ANCA pozitive. Adaptat după Joint Bone Spine.

Fiziopatologia procesului inflamator arterial presupune activarea neutrofilelor generată de anticorpii ANCA și aderarea consecutivă a acestora la nivelul endoteliului vascular. Degranularea acestora determină injuria celulelor endoteliale din vasul de sânge. Cu toate că, inițial, etiopatogenia procesului inflamator nu a inclus rolul activării sistemului complement, un complex de proteine plasmatice cu rol în imunitatea înnăscută, studiile recente arată implicarea complementului în inflamația vasculară din vasculitele ANCA pozitive. 

Sistemul complement reprezintă o cascadă de proteine care fac parte din sistemul imunitar înnăscut: acesta crește, în condiții fiziologice, capacitatea anticorpilor și a celulelor fagocitare de a elimina microorganisme și celule ale organismului modificate. Prin antagonizarea selectivă a receptorului pentru unul dintre produșii finali ai complementului activat, avacopan blochează cascada inflamatorie și reduce stresul asupra celulelor endoteliale. Avacopan a fost desemnat medicament-orfan de către FDA, fiind indicat în tratamentul unor boli rare.

În 1983, Congresul SUA a aprobat documentul oficial care a reprezentat un punct important de plecare pentru cercetările în domeniul bolilor rare – Orphan Drug Act. Acesta a oferit producătorilor protecție împotriva competiției, mecanisme rapide de evaluare din partea FDA și avantaje financiare. În SUA, 56% dintre medicamentele aprobate în 2018 aveau statut de medicament orfan.

Citește și: