O nouă eră în tratamentul leucemiei limfocitare cronice: terapia ţintită

Medicina personalizată

Dr. Bianca Cucoș
20 iunie 2018
Citit de 22776 ori.

În mod tradițional, leucemia limfocitară cronică (LLC) este privită ca o boală indolentă, adică are o evoluție clinică îndelungată. În realitate, istoria naturală a LLC prezintă variații mari de la o persoană la alta. La unii pacienți, leucemia limfocitară cronică este o boală agresivă, care progresează rapid și care oferă pacientului perspectiva unei supraviețuiri globale de 3-4 ani. Decesul apare frecvent din cauza complicațiilor bolii.

Statisticile arată că:

o treime dintre pacienții cu LLC nu necesită niciodată tratament.
altă treime dintre pacienți prezintă o evoluție indolentă, urmată de progresia bolii. Jumătate dintre pacienții aflați în această categorie nu necesită tratament la momentul diagnosticului, iar abordarea terapeutică se numește “așteptare vigilentă” și presupune efectuarea hemoleucogramei și a examenului clinic la fiecare 3-12 luni.
restul de o treime dintre pacienții cu leucemie limfocitară cronică prezintă o formă de boală activă, agresivă, care necesită tratament imediat.

LLC e considerată o boală incurabilă și în cele mai multe cazuri progresia e lentă. Mulți oameni duc o viață normală și sunt activi mulți ani – chiar decenii. S-a dovedit că intervențiile timpurii nu îmbunătățesc rata supraviețuirii sau calitatea vieții, din acest motiv LLC în stadii precoce nu este tratată. În schimb, pacientul este monitorizat. Decizia de a începe tratamentul se ia atunci când manifestările clinice ale bolii și hemoleucograma arată că boala a devenit activă şi afectează calitatea vieții.

Sistemele de stadializare clinică Rai și Binet pot ajuta în luarea deciziei de inițiere a tratamentului.

Este eficientă chimioterapia în LLC?

LLC este incurabilă cu tratamentul actual, bazat pe chimioterapie. Tratamentul inițial poate determina un răspuns de lungă durată, care poate depăși 3 ani, însă toți pacienții prezintă în final recidive și necesită terapii suplimentare.

În ultimii ani, identificarea biomarkerilor și apariția terapiilor personalizate au transformat modul în care se tratează boala și au schimbat viața pacienților cu LLC.

Ca și în alte tipuri de cancer, chimioterapia a fost folosită de zeci de ani ca principală armă terapeutică în LLC. Chimioterapia este însă nespecifică și a fost asociată cu efecte toxice semnificative, motiv pentru care durata tratamentului și nivelul acestuia sunt limitate la pacienții mai vârstnici, cu o stare fizică mai deteriorată. Aceștia constituie de fapt cea mai mare parte a populației cu LLC care necesită tratament.

Pacienții vârstnici prezintă adesea una sau mai multe comorbidități, ceea ce nu le permite să urmeze şi să tolereze chimioterapia, sau chiar imunoterapia clasică.

Chimioterapia este asociată cu un risc crescut de toxicitate şi de afecțiuni maligne secundare, în particular afecțiuni maligne mieloide, ceea ce înclină suplimentar balanța risc-beneficiu în defavoarea chimioterapiei ca opțiune terapeutică pentru LLC. În consecință, tratamentul activ este amânat la mai mulți pacienți, din cauza rezervelor cu privire la administrarea precoce a chimioterapiei din cauza riscului de toxicitate și de evoluție clonală accelerată a bolii.

O altă categorie importantă este cea a pacienților cu risc citogenetic crescut, pentru care sunt puține opțiuni terapeutice eficiente, din cauză că prezintă rezistență intrinsecă și răspuns suboptimal la tratamentele bazate pe chimioterapie și imunoterapie.

Transplantul de celule stem

Transplanul de celule stem este indicat doar la anumite categorii de pacienți – cei aflați la risc înalt sau în formele bolii foarte rezistente la tratament. Pentru această procedură, se folosește chimioterapia cu sau fără radioterapie, în doze mari, pentru a se distruge măduva osoasă afectată, într-un proces numit condiționare. Apoi celule stem sunt transplantate pacienților. Există două tipuri de transplant – allogenic, ce prespune celule stem recoltate de la un donator și autolog, ce presupune folosirea celulelor stem ale pacientului. Transplantul allogenic este mai frecvent folosit, deoarece colectarea celulelor stem ale pacientului poate presupune și colectarea unor celule canceroase. Cu toate acestea, transplantul allogenic implică multe complicații amenințătoare de viață și nu reprezintă o opțiune la bătrâni sau la persoanele care au mai multe comorbidități.

Majoritatea pacienților cu LLC nu sunt eligibili nici pentru transplantul de celule stem, din cauza vârstei și a comorbidităților.

Medicina personalizată în leucemia limfocitară cronică

În acest context, apariția noilor terapii personalizate pentru tratamentul LLC reprezintă cu adevărat un moment istoric, oferind o șansă la viață pacienților pentru care soluțiile de tratament sunt sau devin insuficiente pe parcursul evoluției bolii.

Administrarea medicamentelor personalizate, de nouă generație, nu se face pe principiul conform căruia „acelaşi medicament este potrivit tuturor” (En. one size fits all), așa cum este cazul chimioterapiei. Identificarea biomarkerilor prin teste genetice specifice reprezintă cheia selectării tratamentului potrivit, personalizat, pentru fiecare pacient. Astfel, se selectează specific pacienții despre care știm că au şansa să răspundă bine la tratament și, pe de altă parte, se vor evita multe dintre efectele adverse.

Ce s-a schimbat în tratamentul LLC și cum arată viitorul?

Cele două progrese semnificative în managementul LLC sunt identificarea biomarkerilor și variantele de tratament non-chimioterapice. Printre aceste variante se numără imunoterapiile și terapiile țintite.

Terapiile țintite reprezintă una dintre aceste variante personalizate de tratament ce presupun folosirea unor molecule îndreptate împotriva unor componente ale celulelor canceroase care le diferențiază de celulele normale, fără ca acestea din urmă să sufere.

Ce tipuri de terapii țintite pentru LLC există?

Anticorpii monoclonali atacă celulele maligne și le opresc creșterea. Aceștia sunt folosiți în monoterapie sau în combinație cu chimioterapia. Sunt administrați de obicei intravenos, pe parcursul mai multor ore în cursul unei şedinţe de tratament.

Rituximab, ofatumumab, obinutuzumab sunt anticorpi îndreptați împotriva antigenului CD20 de pe suprafața limfocitelor B.

Alemtuzumab este un anticorp monoclonal care se leagă de CD52, o proteină de pe suprafața limfocitelor mature. Anticorpul este folosit în linia II-a pentru LLC și a fost aprobat de FDA pentru pacienții care au fost tratați cu agenți alkilanți și pentru care chimioterapia nu a funcționat.

Inhibitorii de tirozin-kinaza. Aceste medicamente noi blochează proteine specifice numite kinaze, pe care le au celulele maligne și le ajută creșterea. Administrarea este orală sub formă de capsule sau comprimate. Din această clasă fac parte:
- Ibrutinib
- Idelalisib

Ibrutinib este o moleculă mică ce inhibă tirozin kinaza Bruton (TKB). LLC înseamnă un cancer cu celule B mature, iar interacțiunile dintre celulele canceroase (maligne) și micromediul tumoral joacă un rol foarte important în răspândirea bolii. BCR – receptorul celulelor B – este un element cheie în transmiterea în celulă a unor semnale care permit creșterea celulelor canceroase. Ibrutinib a fost dezvoltat pentru a inhiba anumite căi de semnalizare celulară, împiedicând astfel răspândirea și supraviețuirea celulelor maligne.

Idelalisib un inhibitor al fostatidilinozitol3-kinzei (PI3k) a fost aprobat de Agenţia Europeană a Medicamentului în anul 2014 pentru pacienții cu recăderi de LLC.

Un nou tratament ce exclude folosirea chimioterapicelor este venetoclax – un inhibitor selectiv al familiei de proteine BCL-2 (B-cell lymphoma-2), implicată în mecanisme oncogenice și de apoptoză (moartea celulară programată).

În prezent, tratamentul de primă linie pentru LLC, rambursat în România, este reprezentat de chimioterapie în combinație cu un anticorp monoclonal anti-CD20 sau ibrutinib în monoterapie.

Ce urmează?

Terapia CAR-T a schimbat în ultimii ani modul în care sunt abordate neoplasmele din sfera hematologică. Limfocitele T modificate prin tehnici de biotehnologie și direcționate împotriva antigenului CD19 de la suprafața limfocitelor B și-au demonstrat în studii eficacitatea dar și un răspuns durabil în neoplaziile cu celule B refractare sau recurente.

De exemplu, în studiul JCAR014 de fază I/II 15 din 22 de pacienți au atins obiectivele urmărite. 4 pacienți au răspuns complet la terapie iar la 15 pacienți examinarea măduvei osoase a indicat absența bolii după terapia CAR-T. Rata de răspuns generală la 4 săptămâni a fost de 70%.

Pentru maximizarea efectului terapiilor personalizate în LLC, este nevoie atât de o relaționare excelentă între medic și pacient, cât și de un nivel crescut de implicare pentru educația pacientului și a familiei acestuia, precum şi de conştientizarea autorităţilor pentru a investi în decontarea testelor genetice, atât la momentul de diagnostic, cât şi pentru alegerea tratamentului cel mai potrivit pentru pacient.

Pentru mai multe informații despre LLC, citește și: