Podcast #VociCuAutoritate COVID-19
Podcast #VociCuAutoritate COVID-19

Cauzele genetice asociate cu riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică: Care este rolul lipoproteinei (a)?

mm
29 Aug 2020
103 Views

Identificarea rolului LDL – colesterolului în ateroscleroză a condus la o etapă importantă în ceea ce privește prevenția în cardiologie. Terapiile noi, precum inhibitorii PCSK9, permit scăderea colesterolului la valori aproape de normal. Cu toate acestea, anumite persoane, pentru care testele de rutină care determină profilul lipidic sunt aparent normale, continuă să prezinte evenimente cardiovasculare. Pentru identificarea unor grupuri țintă la risc de boală cardiovasculară (BCV) aterosclerotică sunt necesari noi biomarkeri.

Lipoproteina (a) este un factor de risc independent dovedit pentru BCV și un biomarker care își demonstrează din ce în ce mai mult relevanța în practică.  Valorile plasmatice pot fi determinate o singură dată în viață, fiind în mare parte influențate de componenta genetică. Se estimează că 1 din 5 persoane are Lp(a) în intervalul cu risc aterogen.

abonare

Valorile crescute ale Lp(a) pot fi o cauză de infarct miocardic la persoane tinere, care nu au LDL-colesterolul ridicat. Multe persoane la risc nu se încadrează în profilul unui pacient cu boală cardiovasculară iar astfel de cazuri pot fi omise în practică. Două persoane care au valorile LDL-colesterolului aparent normale pot avea un risc cardiovascular diferit.

Studiile epidemiologice au asociat de-a lungul timpului Lp(a) cu mai multe categorii de boli cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral, boală arterială periferică, insuficiență cardiacă, stenoză de valvă aortică), iar prin studii de randomizare mendeliană s-a arătat că există o legătură cauzală între acestea. Lp(a) era considerată un factor de risc doar la pacienții care prezentau și alți factori de risc precum LDL-c ridicat.

Deși nu există încă opțiuni terapeutice țintite aprobate pentru Lp(a), tot mai multe date susțin utilitatea testării Lp(a) pentru a crește acuratețea stabilirii categoriilor de risc cardiovascular.

Un studiu publicat recent în Journal of the American College of Cardiology a demonstrat că valorile crescute ale Lp(a) plasmatice, precum și istoricul familial de boală coronariană, se asociază independent cu riscul cardiovascular, iar cei doi factori au un efectiv aditiv important. Aceste rezultate ar putea avea un rol major în deciziile legate de prevenția primară.

Infografic lp(a)

Valorile Lp(a) și antecedentele heredocolaterale influențează riscul cardiovascular. Sursa foto – JACC

În cadrul studiului fost incluse peste 12.000 de persoane asimptomatice din cadrul cohortei ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), un proiect NIH dedicat studiului cauzelor aterosclerozei. 3.114 evenimente cardiovasculare aterosclerotice au fost identificate de-a lungul perioadei de urmărire de 21 de ani. Un istoric familial de boală coronariană, precum și valorile crescute Lp(a) au fost asociate independent cu riscul de boală cardiovasculară aterosclerotică. Cel mai mare risc a fost observat la persoanele care aveau ambii factori prezenți. Autorii sugerează faptul că, în managementul BCV aterosclerotice, istoricul familial ar trebui luat în considerare de fiecare dată, precum și testarea lipoproteinei (a).

Lp(a) a fost asociată de-a lungul timpului cu un istoric familial sugestiv pentru BCV aterosclerotică prematură, dar studiile care să includă ambii parametri nu au fost suficient de ample încât să demonstreze dacă efectul acestora se suprapune sau este aditiv.

Aproximativ 25% din populația generală are valori ale Lp(a) în intervalul cu risc aterogen.

Valorile Lp(a) de peste 30 mg/dl sunt asociate o creștere a riscului de boală cardiovasculară aterosclerotică. Valorile de peste 50 mg/dl sunt considerate înalte. Există variații rasiale – la rasa neagră, valorile sunt mai ridicate decât la rasa albă, hispanici sau asiatici. Valorile ridicate Lp(a) se corelează cu riscul de ateroscleroză precoce independent de alți factori de risc cardiovasculari, inclusiv LDL.

Lp(a) este cel mai puternic factor de risc genetic independent pentru infarctul miocardic și stenoza aortică.

Nivelul Lp(a) al unei persoane este determinat genetic în proporție de 80-90%, transmiterea fiind autozomal codominantă. Valoarea Lp(a) este determinată de genele moștenite de la ambii părinți. Persoanele cu valori ridicate ale Lp(a) au șanse de 50% de transmitere la copii. În afara modificărilor în contextul inflamației, valorile Lp(a) sunt stabile de-a lungul vieții. Alți factori precum vârsta, sexul sau alte boli existente precum diabetul sau hipertensiunea arterială nu par a afecta valoarea Lp(a).

Structural, Lp(a) include o lipoproteină similară în compoziție cu LDL-colesterolul: Lp(a) – C și o glicoproteină, apolipoproteina (a), atașată de componenta apoB din structura LDL-C.

Structura lipoproteinei (a)

Sursa foto – Journal of Clinical Medicine

Valorile plasmatice ale Lp(a) sunt determinate genetic, principala genă implicată fiind LPA, urmată de APOE și PCSK9. Gena LPA este caracterizată de o mare variabilitate, expresia acesteia este asociată cu peste 50 izoforme apo(a) – mai multe forme ale proteinei – de diferite dimensiuni.

Există o relație invers proporțională între dimensiunea izoformei apo(a) și concentrația plasmatică a Lp(a). Dimensiunea Lp(a) este variabilă, în funcție de lungimea proteinei apo(a) care înfășoară particula lipidică. Structura acesteia include segmente sub formă de buclă (kingle domains). Anumite subtipuri pot avea bucle care se repetă de peste 40 ori, în funcție de gena exprimată. La persoanele la care există mai puține astfel de repetiții există particule Lp(a) mai mici, dar valorile Lp(a) sunt mult mai mari.

Prezența apo(a), legată covalent de ApoB-100, diferențiază Lp(a) de LDL. Componenta apo(a) contribuie la creșterea densității Lp(a) comparativ cu LDL-C, ceea ce reduce afinitatea legării de receptorul LDL. Acest mecanism este considerat a fi motivul pentru care valorile Lp(a) nu pot fi scăzute prin terapia cu statine.

Un element caracteristic Lp(a) este faptul că, pe lângă proprietățile pro-inflamatorii și pro-aterosclerotice, acesta a demonstrat un rol important și în fenomenele de tromboză.

Izoforme Lp(a)

Polimorfismul genei LPA conduce la o mare heterogenitate în expresia apo(a). Există peste 50 de izoforme ale proteinei. Există o relație invers proporțională între dimensiunea apo(a) și concentrația plasmatică Lp(a)  Sursa foto – Science Direct

Fiecare 10 mg/dl de Lp(a) din sânge crește LDL-C cu 3-4 mg/dl.  Poate exista situația în care două persoane cu valori ale LDL-C în limita normală au un risc diferit de boală cardiovasculară. O persoană ar putea avea o valoarea Lp(a) de 10 mg/dl iar o altă persoană să aibă Lp(a) de 150 mg/dl, ceea ce înseamnă că cea mai mare parte din LDL-C provine din Lp(a)-C.

Ghidul ESC/EAS 2019 pentru managementul dislipidemiilor include recomandarea pentru testarea Lp(a) cel puțin o dată în viața fiecărei persoane pentru identificarea persoanelor care au valori foarte ridicate și sunt la risc înalt de boală cardiovasculară aterosclerotică. Această testare ar trebui luată în considerare și la categorii selecționate de pacienți cu istoric familial de boală cardiovasculară aterosclerotică și pentru reclasificarea persoanelor care sunt la într-o categorie de risc la limită, între riscul moderat și înalt.

Aproape jumătate dintre pacienții cu hipercolesterolemie familială au valori Lp(a) ridicate

Se estimează că la nivel mondial sunt peste 5 milioane de persoane cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, care au și valori ale Lp(a) de peste 50 mg/dl. Persoanele cu hipercolesterolemie familială reprezintă o categorie care are indicație de testare. Valorile Lp(a) ridicate nu sunt specifice HF, dar reprezintă un factor predictiv important de BCV la acești pacienți.

Parametri standard în clinică pentru determinarea LDL-C cuprind de fapt cantitatea de colesterol care se află atât în particulele LDL, cât și Lp(a). De aceea, există situația în care persoanele care sunt diagnosticate cu hipercolesterolemie familială heterozigotă doar pe baza LDL-C să aibă de fapt valori foarte ridicate ale Lp(a).

Anumite scoruri de risc, precum SAFEHEART, includ Lp(a) și s-a demonstrat că prezintă o mai mare acuratețe decât alte scoruri clasice pentru determinarea riscului CV. Screeningul în cascadă pentru HF este susținut de dovezi și recomandat de majoritatea autorităților internaționale. Eficacitatea screeningului în cascadă pentru Lp(a) nu este clar determinată încă. Cu toate acestea, studiile recente sugerează că testarea pentru identificarea persoanelor cu valori ridicate ale Lp(a) în cadrul screeningului genetic în cascadă pentru HF este o metodă eficientă în identificarea populațiilor la risc.

Opțiuni terapeutice

În prezent nu există un tratament specific pentru scăderea Lp(a). Un stil de viață sănătos, caracterizat printr-o alimentație sănătoasă și exerciții fizice, poate reduce valorile LDL-colesterolului. Cu toate acestea, pentru Lp(a), componenta genetică este cea mai importantă, iar valorile plasmatice nu sunt influențate direct prin controlul acestor factori modificabili.

Afereza poate conduce la o reducere cu 70% a evenimentelor cardiovasculare majore la pacienții cu BCV aterosclerotică și valori crescute ale Lp(a), indiferent de nivelul LDL-c.

În studiul FOURIER s-a demonstrat că tratamentul cu inhibitorul PCSK9 evolocumab scade Lp(a) cu 27% și o reducere importantă a evenimentelor cardiovasculare majore a fost înregistrată la cei cu valorile cele mai ridicate ale Lp(a). Rezultate similare s-au obținut și în cazul alirocumab, un alt inhibitor PCSK9. Terapiile bazate pe modificarea expresiei genice cu ajutorul oligonucleotidelor antisens sunt explorate în prezent ca opțiuni terapeutice.

Citește și: