STUDIU: Cancerul pulmonar microcelular poate fi clasificat în patru subtipuri, în funcție de profilul expresiei genice
Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) poate fi clasificat în patru subtipuri bazate pe expresia genică, ceea ce poate ghida alegerea tratamentului. Descoperirile ce au dus la dezvoltarea primei clasificări comprehensive pentru SCLC au fost publicate recent în revista științifică Cancer Cell.
„De zeci de ani, cancerul pulmonar microcelular a fost tratat ca o singură boală, deoarece tumorile arată toate la fel microscopic, chiar dacă se comportă foarte diferit”, a declarat autorul principal al studiului, Dr. Lauren Averett Byers, Universitatea din Texas. „Studiul nostru oferă un nou sistem transformator pentru a defini patru grupuri majore de SCLC și, pentru prima dată, o cale de tratament personalizat al celui de-al doilea cel mai frecvent tip de cancer pulmonar.”
Cercetările anterioare au identificat trei subtipuri posibile de SCLC prin analizarea factorilor de transcripție, care indică dacă anumite gene sunt active sau nu. Însă, un număr mare de tumori pulmonare cu celule mici nu se încadrau în niciunul dintre cele trei grupuri. Echipa condusă de Dr. Byers a adoptat o abordare diferită, folosind o analiză bioinformatică pentru a studia tipurile care nu se încadrează în clasificarea anterioară. Acest lucru a dus la identificarea unor semnături genice ale tumorilor (1.300 de gene), care au confirmat cele trei grupuri observate anterior (A, N și P), plus un al patrulea grup (I), nerecunoscut anterior și cu un peisaj imun unic.
S-au identificat mai întâi cele patru grupuri pe baza datelor publicate anterior de la 81 de pacienți cu SCLC și tumori rezecate chirurgical. Majoritatea pacienților din acestă categorie aveau boală în stadiu incipient, ceea ce este atipic deoarece SCLC este agresiv și, cel mai adesea, este diagnosticat într-un stadiu avansat. Pentru a valida cele patru subtipuri și în stadiile avansate, s-au analizat, de asemenea, date de la 276 de pacienți cu SCLC, înscriși în studiul IMpower133. Studiul de fază III a stabilit standardul actual de tratament pentru SCLC avansat și reprezintă cel mai mare set de date disponibile până în prezent.
„Privind acest set mai mare de date cu un profil tipic de pacienți, s-au observat din nou cele patru grupuri majore, inclusiv noul grup identificat. Am arătat, de asemenea, că nu trebuie utilizat întregul panel de 1.300 de gene. Am dezvoltat teste de imunohistochimie pentru a clasifica mai rapid și mai ușor tipurile de SCLC, pe care ne străduim să le adaptăm pentru practica medicală clinică”, a declarat Dr. Byers.
Primele trei grupuri sunt definite prin activarea genelor ASCL1 (SCLC-A), NEUROD1 (SCLC-N) și POU2F3 (SCLC-P). Cel de-al patrulea grup, SCLC-I, se caracterizează printr-o semnătură genică inflamatorie, cu o expresie ridicată a mai multor gene imune, inclusiv niveluri semnificativ ridicate ale genelor care indică prezența celulelor T citotoxice CD8-pozitive.
„Acest lucru demonstrează că grupul inflamator de SCLC are o biologie și un mediu distinct, și tinde să fie mai receptiv la imunoterapie. Identificarea grupului inflamator este foarte importantă, deoarece până acum nu au existat biomarkeri validați pentru SCLC, care să prezică pacienții ce beneficiază cel mai mult de imunoterapie”, a explicat Dr. Byers.
Cancerul pulmonar cu celule mici este recunoscut pentru progresia rapidă, agresivă și rezistența la tratament, ceea ce conduce la rezultate slabe și evoluții nefavorabile. În timp ce progresele recente în domeniul imunoterapiei și al terapiilor țintite au îmbunătățit supraviețuirea pacienților cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), progresul în cazul SCLC a fost limitat.
Pe baza studiilor clinice recente, imunoterapia a devenit parte a standardului de îngrijire al cancerului pulmonar cu celule mici. Cu toate acestea, toate studiile clinice, inclusiv cele care utilizează inhibitori ai punctelor de control imun, au avut un succes limitat. Acest studiu ar putea oferi o explicație deoarece rezultatele sugerează că diferite clase de medicamente pot fi mai eficiente în funcție de subtip.
- SCLC-I a fost cel mai sensibil la blocarea punctelor de control imun;
- SCLC-A a răspuns cel mai bine la inhibitori BCL2;
- SCLC-N la inhibitori de aurora kinază;
- SCLC-P a fost mai sensibil la inhibitori PARP.
„Imunoterapia, alături de chimioterapie, reprezintă, în prezent, coloana vertebrală a tratamentului pentru pacienții cu SCLC avansat, dar nu are același beneficiu la toți pacienții. Rezultatele actuale ne oferă oportunitatea de a ne gândi la abordări de imunoterapie, care să fie specifice pentru grupul inflamator de SCLC, care are un micro-mediu diferit, separat de abordările combinate ce ar putea activa răspunsul imun în celelalte trei subgrupuri”, a declarat autorul principal al studiului, Dr. Carl Gay.
Una dintre provocările ridicate de cancerul pulmonar cu celule mici este faptul că dezvoltă adesea rezistență la tratament, chiar și după un răspuns inițial favorabil. Pentru a determina dacă „comutarea subtipului” cauzează rezistență, autorii au folosit secvențierea ARN pentru a evalua evoluția tumorii într-o serie de probe SCLC derivate de la pacienți. Studiul sugerează că subtipul SCLC-A tinde să devină SCLC-I în urma chimioterapiei, ceea ce ar putea contribui la rezistența la tratament.
Pentru a verifica aceste rezultate, va fi necesară utilizarea acestei clasificări pentru cancerul pulmonar microcelular în viitoarele studii clinice, în special pentru a observa vulnerabilitățile terapeutice pentru fiecare subgrup.
„Acum putem dezvolta strategii mai eficiente de tratament pentru fiecare grup, ținând cont că fiecare tip are diferite biologii și ținte optime terapeutice. Domeniul cancerului pulmonar cu celule mici este cu aproximativ 15 ani în urma progresului biomarkerilor și al terapiilor personalizate în NSCLC. Rezultatele de acum reprezintă un pas uriaș pentru a înțelege care medicamente funcționează mai bine pentru anumiți pacienți și ne oferă o cale înainte pentru abordări personalizate ale SCLC”, a concluzionat Dr. Byers.