Cancerele determinate de fuziuni genice ar putea fi tratate prin tehnologia CRISPR/Cas9
Un nou tip de terapie pentru cancerele determinate de fuziuni genice a fost raportată într-un studiu preclinic, de o echipă de la Arhus University, din Danemarca. Prin tehnologia CRISPR/Cas9, terapia genică permite blocarea diviziunii celulare în cazul leucemiei acute mieloide (LAM), un tip de cancer hematologic agresiv. Abordarea ar putea fi folosită și pentru cancerele solide determinate de fuziuni, cum ar fi anumite tipuri de cancere pulmonare sau sarcoame. Rezultatele sunt publicate în Leukemia.
Oncogenele (gene care favorizează dezvoltarea cancerului) de fuziune sunt gene hibride ce apar în urma rearanjamentelor cromozomiale și determină semnale celulelor să se dividă necontrolat. Conform datelor din Cancer Genome Atlas, aceste oncogene sunt implicate în peste 16% din cancerele umane. Având în vedere că au specificitate pentru celulele canceroase, fuziunile au devenit ținte terapeutice importante. Prin interferarea transcriptelor (moleculele de ARN ) derivate din aceste gene s-a reușit inhibarea creșterea celulelor tumorale in vivo și in vitro. Tehnologia CRISPR/Cas9 permite realizarea de „rupturi” țintite a diferitelor porțiuni din genom, ceea ce oferă noi perspective pentru tratarea bolilor genetice.
În leucemia acută mieloidă apar anomalii citogenetice și mutații care afectează genele implicate în hematopoieză. Anumite tipuri de LAM sunt caracterizate de translocații echilibrate, cum ar fi t(8;21) și inv(16)/t(16;16), care determină apariția genelor de fuziune RUNX1-RUNX1T și CBFB-MYH11 .
Echipa de la Universitatea Arhus a propus o strategie terapeutică pe baza CRISPR/Cas9 care țintește t(8;21), prezentă în 5-10% din cazurile de LAM. Terapia a fost aplicată pe linii celulare și modele animale. Sistemul CRISPR/Cas9 funcționează ca o „foarfecă” moleculară care taie genele fuzionate greșit, ceea ce a oprit semnalele de proliferare celulară. Editarea genică a determinat reducerea fuziunilor RUNX1-RUNX1T1, scăderea proliferării celulelor tumorale t(8;21) și blocarea creșterii tumorale atât in vivo cât și in vitro.
În continuare, o provocare este identificarea unei metode prin care sistemul CRISPR-Cas9 poate fi introdus în celulele canceroase, fiind explorate diferite tipuri de particule lipidice ca vectori (cum sunt cele folosite în cazul vaccinurilor ARNm pentru COVID-19). De asemenea, pentru ca terapia să poată fi utilizată la pacienți cu LAM sunt necesare studii suplimentare pentru evaluarea efectelor off-target și a combinațiilor cu diferite opțiuni terapeutice disponibile în prezent.
CRISPR-Cas 9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR associated protein 9) este o tehnologie de editare genomică de mare precizie, adaptată de la un fenomen de identificat la bacterii. În momentul în care un virus atacă o bacterie, aceasta poate recunoaște microorganismul prin copierea unor segmente din materialul genetic al virusului și păstrarea lor sub forma unor fragmente repetitive de ADN. Dacă virusul va ataca din nou bacteria, aceasta folosește matricea ADN pentru a-l recunoaște și produce molecule ARN specifice care funcționează ca un ghid. Apoi, enzima Cas9 intervine pentru a inactiva virusul. Sistemul CRISPR-Cas 9 este utilizat după același principiu și în laboratoare. Se obține un fragment de ARN care recunoaște o secvență specifică de ADN. Enzima Cas9 „taie” molecula de ADN exact la locul specificat de ARN. Apoi se pot adăuga sau elimina fragmente de material genetic. În 2020, la doar 8 ani de la descoperirea sistemului de editare genomică CRISPR-Cas9, Emmanuelle Charpentier și Jennifer A. Doudna primeau premiul Nobel pentru Chimie.
Aplicațiile editării genomice prin CRISPR/Cas9 sunt deja evaluate în studii clinice și preclinice:
- Tehnologia CRISPR, utilizată cu succes la pacienţii cu neoplazii solide pentru a creşte capacitatea celulelor imune de a recunoaşte cancerul
- #EHA22. Terapia exa-cel, bazată pe tehnologia CRISPR/Cas9, ar putea determina vindecarea anumitor categorii de pacienți cu beta-talasemie și anemie falciformă
- Tehnologia de editare genomică CRISPR, utilizată pentru prima oară in vivo la pacienți în tratamentul unei forme moștenite de orbire