#EHA22. Terapia exa-cel, bazată pe tehnologia CRISPR/Cas9, ar putea determina vindecarea anumitor categorii de pacienți cu beta-talasemie și anemie falciformă




Exa-cel (exagamglogene autotemcel, CTX001) ar putea deveni prima terapie genică bazată pe tehnologia CRISPR/Cas9 care determină vindecarea pacienţilor cu beta-talasemie dependentă de transfuzii (TDT) şi anemie falciformă (SCD, siclemie), după o singură administrare. 95% dintre pacienţii cu talasemie dependentă de transfuzii trataţi cu exa-cel nu au mai avut nevoie de transfuzii şi niciun pacient cu anemie falciformă nu a mai avut crize vaso-ocluzive (VOCs), pe o perioadă de până la 3 ani.

Principalele manifestări ale celor două boli genetice au fost eliminate cu ajutorul terapiei inovatoare, astfel depăşind ţintele iniţiale ale tratamentului cu exa-cel, ceea ce a impus redefinirea acestora. Datele provin din studiile de fază 1/2/3 CLIMB-111 şi CLIMB-121 şi au fost prezentate în cadrul Congresului Asociaţiei Europene de Hematologie (European Hematology Association, EHA).

abonare

Studiul CLIMB-111 evaluează siguranţa şi eficacitatea exa-cel la pacienţii cu beta-talasemie dependentă de transfuzii, în timp ce studiul CLIMB-121 se adresează pacienţilor cu anemie falciformă severă. În total, 75 de pacienţi au fost urmăriţi pe o perioadă de la 1,2 luni până la 37,2 luni după terapia cu exa-cel, perioada depinzând de momentul înrolării în studiu. Dintre aceştia, 44 au fost diagnosticaţi cu beta talasemie dependentă de transfuzii şi 31 cu anemie falciformă. 26 pacienţi cu TDT au avut genotipuri asociate cu o boală severă, iar toţi cei 31 pacienţi cu anemie falciformă prezentau recurent crize vaso-ocluzive.

Terapia exa-cel presupune colectarea celulelor stem hematopoietice şi a celulelor progenitoare din sângele periferic. Aceste celule sunt apoi editate ex-vivo la nivelul genei BCL11A cu ajutorul tehnologiei CRISPR/Cas9. Următoarea etapă necesită efectuarea unui transplant autolog de celule stem, precedat de mieloablaţie cu busulfan, pentru ca celulele editate genetic să ajungă înapoi în măduva osoasă hematogenă a pacienţilor.

Gena BCL11A, care este editată prin exa-cel, este implicată în supresia sintezei de hemoglobină fetală (HbF). Exa-cel restaurează producţia de HbF, care, în mod normal, este responsabilă de transportul de oxigen în perioada fetală. Astfel, creşte cantitatea totală de hemoglobină din sânge şi apare o ameliorare a bolii acestor pacienţi. Exa-cel a fost dezvoltată de Vertex Pharmaceuticals Incorporated şi CRISPR Therapeutics.

După terapia cu exa-cel, dintre pacienţii cu TDT, 42 nu au mai necesitat administrarea transfuziilor de sânge pe perioada urmăririi. Pentru ceilalţi doi pacienţi cu TDT, necesarul de transfuzii a scăzut cu 75%, respectiv 89%. Hemoglobina medie totală şi hemoglobina medie fetală au crescut semnificativ, depăşind 11g/dL până în luna a treia de la terapia genică. Nivelul de hemoglobină s-a menţinut peste această valoare şi ulterior.

La pacienţii cu siclemie, după administrarea exa-cel, nu au fost prezente VOCs pe durata perioadei de urmărire (2-32,3 luni). Proporţia de hemoglobină fetală a ajuns la aproximativ 40% până în luna a 4-a, valorile menţinându-se şi ulterior.

Succesul terapiei cu exa-cel a determinat schimbarea ţintelor utilizării acestui tratament genic: dacă iniţiat era urmărită scăderea necesarului de transfuzii la pacienţii cu TDT şi creşterea nivelului de hemoglobină fetală la cei cu SCD, în prezent se monitorizează independenţa faţă de transfuziile de sânge la pacienţii cu talasemie şi absenţa crizelor vaso-ocluzive la pacienţii cu siclemie. Menţinerea ridicată a nivelurilor de hemoglobină post-terapie, pe toată perioada urmăririi, indică o potenţială vindecare funcţională a acestor pacienţi pe termen lung.

EHA beta-talasemie si anemie falciforma
EHA 2022

Deoarece terapia genică a acestor afecţiuni hematologice necesită efectuarea unui transplant autolog de celule stem şi distrucţia anterioară a celulelor de la nivelul măduvei osoase hematogene cu agenţi de chimioterapie, procedura este însoţită de o serie de evenimente adverse care nu sunt determinate de exa-cel per se. Profilul de siguranța al terapiei a fost în concordanță cu necesitatea mieloablaţiei pretransplant cu busulfan și cu efectuarea transplantului autolog de celule stem. Neutrofilele şi trombocitele au grefat la toţi pacienţii după transplantul de celule stem.

Niciunul  dintre pacienţii cu siclemie nu a avut evenimente adverse grave (SAE, serious adverse events) considerate a fi legate de administrarea exa-cel. Dintre cei 44 de pacienți cu TDT, doi pacienți au avut SAE considerate a fi legate de exa-cel:

  • un pacient a prezentat limfohistiocitoză hemofagocitară (HLH), sindrom de detresă respiratorie acută și cefalee
  • celălalt pacient a avut sindrom de pneumonie idiopatică, care a fost considerat a fi legat atât de exa-cel, cât și de busulfan.

Toate aceste SAE au avut loc în contextul HLH și au fost îndepărtate. Un pacient a avut o întârziere a grefării neutrofilelor și trombocitopenie, ambele fiind considerate a fi legate atât de  exa-cel, cât și de busulfan. Şi aceste SAE au fost rezolvate.

Pacienţii înrolaţi în studiile clinice CLIMB-111 şi CLIMB-121, care au primit terapia exa-cel, vor fi urmăriţi pe termen lung în cadrul studiului CLIMB-131.

Pe baza rezultatelor administrării la pacienţi atât cu TDT, cât şi cu anemie falciformă, exa-cel a primit din partea U.S. Food and Drug Administration (FDA) mai multe distincțiie: Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT), Fast Track, Orphan Drug, şi Rare Pediatric Disease. În UE, terapia a intrat în schema Priority Medicines (PRIME), a Agenției Europene de Medicamentului.

 Zynteglo, prima terapie genică pentru beta-talasemie, aproape de aprobare în SUA

Betibeglogene autotemcel( Zynteglo) este prima terapie genică pentru beta-talasemie care a primit aprobare condiționată în UE, sub schema PRIME, în 2019, cu indicație pentru anumite categorii de pacienți. Tratamentul nu este încă aprobat în SUA.

Recent, comitetul consultativ pentru terapii celulare, tisulare și genetice (Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee, CTGTAC) al FDA a votat în unanimitate susţinerea aprobării terapiei genice beti-cel, care a fost dezvoltată de compania Bluebird pentru pacienţii cu beta-talasemie, considerând că beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Beti-cel se află în prezent în curs de evaluare de către FDA pentru aprobare, iar o decizie ar trebui să fie stabilită până în august. Experții din cadrul CTGTAC au votat în unanimitate şi în favoarea unei alte terapii dezvoltate de Bluebird, eli-cel, adresată adrenoleucodistrofiei cerebrale (CALD). Compania are în curs de investigare şi o a treia terapie genică, lovo-cel, pentru pacienţii cu anemie falciformă.

Principala ţintă a terapiei beti-cel este independenţa faţă de transfuzii a pacienţilor cu beta-talasemie. Dintre cei 36 de pacienţi incluşi în studiu, 89% au fost independeţi de transfuziile de sânge pe o perioadă de 2 – 4 ani, în funcţie de perioada supravegherii în cadrul studiului.

Terapiile genice dezvoltate de Bluebird se focusează pe utilizarea copii funcţionale, normale ale genei mutante care determină apariţia bolii. Aceste copii genice sunt introduse în interiorul celulelor stem ale pacientului cu ajutorul unui vector viral – lentivirus. Precum şi în cazul terapiei exa-cel, prelucrarea celulelor este efectuată ex-vivo, celulele fiind apoi transplantate înapoi în corpul pacientului (transplant autolog de celule stem hematopoietice). Locul unde lentivirusul se integrează la nivelul genomului pacientului poate fi identificat cu precizie şi este utilizat pentru a evalua impactul asupra ADN-ului şi pentru monitorizarea atât a eficacităţii, cât şi a siguranţei. Terapiile genice Bluebird sunt dezvoltate astfel încât să fie administrare o singură dată şi sunt adaptate astfel încât să aducă gena de interes acolo unde este necesar în organism pentru a ameliora boala.

Riscurile terapiei genice care utilizează vectori virali pot fi: oncogeneza asociată inserării materialului genetic la nivelul genomului pacientului, inactivarea nedorită a unei alte gene, un răspuns imun care să scadă eficacitatea terapiei genice, precum şi riscuri asociate cu procesul de administrare a terapiei. Ca şi în cazul exa-cel, terapiile genice Bluebird ex-vivo presupune prelucrarea celulelor în afara organismului şi apoi transplantarea acestora, astfel că este necesară chimioterapia. Chimioterapia poate avea numeroase reacţii adverse atât pe termen scurt, cât şi pe termen lung. Toate aceste riscuri au fost analizate de advisorii FDA, în raport cu eficacitatea terapiilor genice Bluebird.

Cu o eficacitate ridicată şi un profil de siguranţă favorabil, este de aşteptat ca noile terapii genice pentru pacienţii cu boli genetice hematologice să obţină aprobarea FDA şi să devină disponibile pentru pacienţi. Beti-cel se află în prezent într-un stadiu avansat al analizei pentru aprobare şi, în contextul exprimării votului favorabil al CTGTAC, este foarte probabil ca FDA să aprobe această terapie genică.

Despre anemia falciformă şi beta-talasemie

Siclemia este o boală genetică, determinată de o mutaţie a uneia dintre genele care codifică hemoglobina (beta-globina). Hematiile care conţin această hemoglobină modificată au o formă de seceră, sunt rigide, hemolizează determinând anemie şi cauzează obstrucţii ale vaselor de sânge, traduse clinic prin crize vaso-ocuzive. VOCs se asociază cu ischemie, dureri, necroză şi leziuni ale organelor, în funcţie de localizarea obstrucţiei capilare, severitatea episodelor, durata şi frecvenţa acestora.

Talasemia este o boală determinată tot de mutaţii ale beta-globinei, însă aceste modificări determină o scădere a producţiei acestui lanţ al hemoglobinei, până la absenţa completă a sintezei. Pacienţii cu talasemie severă au o anemie accentuată, care le pune viaţa în pericol, şi necesită transfuzii de sânge frecvente. Acumularea de fier din transfuziile care trebuie efectuate constant determină afecţiuni ale ficatului şi cordului, precum şi dereglări hormonale.

Citeşte şi: