Două noi abordări terapeutice pentru anemia falciformă: editarea genomică prin CRISPR-Cas-9 și terapia bazată pe ARN




Terapiile genice care acționează prin creșterea hemoglobinei fetale (HbF) pot fi eficace în terapia anemiei falciforme, sugerează 2 studii publicate de echipe de cercetare independente în The New England Journal of Medicine. Unul dintre cele două studii realizează creșterea producției de HbF prin utilizarea editării genomice CRISPR-Cas9. Este primul studiu publicat care utilizează editarea genică pentru a trata o boală moștenită și s-a desfășurat în cadrul a două companii din Massachusetts: Vertex Pharmaceuticals (Boston) și CRISPR Therapeutics (Cambridge). Al doilea studiu a presupus folosirea unor secvențe ARN care au drept efect inactivarea unei gene care inhibă producția de hemoglobină fetală. Studiul s-a desfășurat în cadrul Spitalului de Copii din Boston și în cadrul companiei Bluebird Bio. Ambele studii au demonstrat o scădere a crizelor de durere, episoade debilitante care apar la pacienții cu anemie falciformă.

A avea acces la ceva precum aceste două tehnici reprezintă o oportunitate importantă. Pur și simplu ar deschide uși către speranță pentru acești pacienți”, a declarat Dr. Renee Garner, medic pediatru la Facultatea de Medicină, Universitatea de Stat Louisiana, New Orleans.

Cum funcționează noile terapii împotriva anemiei falciforme

Hemoglobina (Hb), transportorul sanguin al oxigenului, este alcătuită dintr-o componentă proteică numită globină și un nucleu porfirinic (hemul). În funcție de tipul de lanțuri de globină, principalele categorii de Hb sunt HbA (2 lanțuri alpha și 2 lanțuri beta de globină), HbA2 (2 lanțuri alpha și 2 lanțuri delta) și HbF (2 lanțuri alfa și 2 lanțuri gamma). HbA este subtipul dominant de hemoglobină la adult (peste 95%). HbF este produsă în perioada fetală, producția sa fiind suprimată la scurt timp după naștere.

abonare

În anemia falciformă, acidul glutamic din poziția 6 este înlocuit cu valină în lanțul de aminoacizi care alcătuiește beta-globina. Prezența a două lanțuri de beta-globină cu această modificare determină apariția hemoglobinei S. HbS agregă în interiorul hematiilor, forma acestora se modifică în seceră, iar elasticitatea eritrocitară scade. În beta-talasemie, lanțul de beta-globină este produs în cantități scăzute sau este absent.

Ipoteza care stă la baza acestor două studii este că, prin creșterea sintezei de hemoglobină fetală,  poate fi compensată producția de beta-globină defectuoasă din anemia falciformă sau insuficientă din beta-talasemie.

Noi tratamente pentru anemia falciformă bazate pe tehnica CRISPR-Cas-9 și terapiile ARN
Noi tratamente pentru anemia falciformă bazate pe tehnica CRISPR-Cas-9 și terapiile ARN au rezultate promițătoare

În cadrul primului studiu, tehnologia CRISPR-Cas9 este utilizată pentru a modifica o porțiune a genei BCL11A, care participă la inhibarea sintezei de hemoglobină fetală după naștere. Dezactivarea acestei gene restaurează producția de hemoglobină fetală la adulți. Rezultatele publicate în The New England Journal of Medicine au fost generate pe baza investigării efectelor acestei terapii la doi pacienți, unul cu anemie falciformă și unul cu beta-talasemie, însă, până în prezent, studiul clinic a inclus 19 participanți.

În cadrul celui de-al doilea studiu menționat, cercetătorii au utilizat un fragment de ARN care blochează expresia genei BCL11A. Rezultatele publicate în The New England Journal of Medicine includ date colectate și analizate de la 6 pacienți cu anemie falciformă, însă ulterior publicării au fost incluși încă 3 subiecți în studiu.

În urma administrării terapiilor care blochează activitatea genei BCL11A, pacienții cu beta-talasemie nu au mai avut nevoie de transfuzii, iar pacienții cu anemie falciformă nu au mai raportat episoade acute de durere. Rezultatele celor două studii sugerează că prin acest mecanism are loc o compensare a expresiei defectului genetic prezent în organismul pacienților. 

„Este foarte promițător. Avem nevoie de noi tehnologii și de mai mult de un produs pe piață pentru a face față problemei uriașe reprezentate de anemia falciformă”, a menționat Marina Cavazzana, cercetător în terapie genică la Spitalul Pediatric Necker, Paris.

Principalele reacții adverse au fost reprezentate de infecții și dureri abdominale. Acestea au fost temporare și au fost favorizate de tratamentele necesare pentru pregătirea măduvei osoase pentru procedura de administrare a noilor terapii.

La cele două studii clinice au participat un număr restrâns de subiecți, iar efectele acestor terapii pe termen lung nu pot fi evaluate în acest moment. Primul pacient din studiul care utilizează tehnica ARN a fost tratat în urmă cu doi ani și jumătate.

În prezent, cercetătorii caută metode mai puțin riscante de a realiza administrarea terapiei. Până la identificarea unor alternative terapeutice mai sigure, cel mai probabil aceste noi terapii vor putea fi administrate doar pacienților cu forme severe de boală, care nu răspund la alte medicamente.

„Din punct de vedere științific, aceste studii sunt destul de captivante. Dar este dificil de văzut aceste terapii ca fiind un tratament convențional pe termen lung”, a afirmat Dr. David Rees, hematolog în cadrul King’s College, Londra.

Despre anemia falciformă și beta-talasemie

Anemia falciformă (siclemia) și beta-talasemia sunt două dintre cele mai comune boli monogenice. 300.000 de oameni sunt diagnosticați anual la nivel mondial cu anemie falciformă și 60.000 de oameni sunt diagnosticați anual cu forme severe de beta-talasemie.

Anemia falciformă este o boală ereditară autozomal recesivă. Are o prevalență mai ridicată în regiunile endemice pentru malarie, deoarece modificările hemoglobinei din siclemie sunt benefice în această boală parazitară, asociindu-se cu forme mai ușoare de malarie. În anemia falciformă, țesuturile pot fi deprivate de aportul de oxigen, astfel că fenomenele ischemice și episoadele dureroase sunt comune (crize vaso-ocluzive). Pacienții cu siclemie au anemie hemolitică și sunt predispuși la infecții. În beta-talasemie apare de asemenea anemia, însoțită de hipersplenism.

Ambele boli pot fi vindecate prin transplant de măduvă osoasă, însă majoritatea pacienților nu găsesc un donator compatibil. La peste 70 de ani de la identificarea modificării moleculare care determină apariția anemiei falciforme, când biochimistul Linus Pauling a declarat siclemia drept prima boală moleculară (1949), noile tehnologii ar putea să permită dezvoltarea unor terapii moleculare eficace.

O varietate de terapii genice experimentale au fost testate în ultimii ani pentru aceste două boli genetice. În 2019, Uniunea Europeană a aprobat Zynteglo, o terapie genică împotriva beta-talasemiei.

Citește și: