Un nou sistem automat bazat pe inteligenţă artificială, adresat diagnosticului afecţiunilor genetice şi îndrumării asupra managementului acut al acestora, identifică boala în doar 13,5 ore, oferind totodată informaţii cu privire la terapiile indicate. Metoda presupune secvenţierea rapidă a întregului genom, precum şi o interpretare automată a rezultatelor (Genome-to-Treatment), care este extrem de importantă în context clinic, în lipsa expertizei în medicină genomică. Cum tehnologiile de secvenţiere devin din ce în ce mai rapide, eficiente şi ieftine, interpretarea manuală şi raportarea rezultatelor devin cea mai costisitoare etapă în diagnosticul bolilor genetice, atât ca timp, cât şi ca resurse financiare.
Noua metodă este destinată utilizării de către medicii din specialităţi de primă linie, fără a necesita expertiză în genomică. Sistemul a fost testat pe 7 cazuri, pentru care a oferit rezultate corecte, similare metodelor tradiţionale, însă într-un timp mult mai scurt, care a permis iniţierea rapidă a terapiei şi limitarea dezvoltării leziunilor ireversibile. Rezultatele au fost publicate în Nature Communications.
Bolile genetice sunt afecţiuni rare, însă impactul colectiv este important. Există aproximativ 7200 boli genetice cunoscute, afectând 140 milioane de copii la nivel mondial. Copiii care au boli genetice şi încă nu au fost diagnosticaţi ajung adesea la medicii din specialităţi precum pediatrie, neonatologie, terapie intensivă. Pentru unele dintre bolile genetice rare există tratamente eficace şi, deşi secvenţierea rapidă a întregului genom (rWGS) a crescut capacitatea de diagnostic a acestor pacienţi, există în continuare limitări cu privire la managementul lor.
Secvenţierea genomului este adesea realizată după ce pacientul a fost investigat prin alte metode. Chiar şi în contextul disponibilităţii rWGS, interpretarea datelor şi integrarea informaţiilor necesită specialişti în domeniul genomicii, care nu sunt disponibili în majoritatea unităţilor sanitare. Numeroase boli genetice au fost descoperite recent, prin urmare diagnosticarea acestora solicită un studiu aprofundat din partea medicului şi încă nu există ghiduri cu privire la terapia lor. Tot acest proces de la simptome către suspiciune de boală genetică, diagnostic şi stabilirea unui plan terapeutic este complex şi consumă numeroase resurse, însă mulţi dintre aceşti pacienţi necesită terapie specifică administrată de urgenţă, pentru a preveni leziunile ireversibile sau decesul.
Cum contribuie inteligenţa artificială la iniţierea precoce a terapiei pentru pacienţii cu boli genetice?
Noul sistem automat nu numai că include o secvenţiere foarte rapidă a întregului genom, dar are şi o performanţă analitică superioară pentru variaţia numărului de copii (CNVs) şi variantele structurale (SVs). Are loc o integrare a istoricului pacientului preluat din dosarul electronic, cu rezultatele secvenţierii şi informaţii despre managementul cazului şi intervenţiile terapeutice, colectate automat din numeroase baze de date disponibile. Pentru a construi Genome-to-Treatment, au fost dezvoltate metode de a extrage şi transforma datele referitoare la terapii din literatură, în lipsa existenţei unor ghiduri terapeutice specifice.
Pentru a elabora raportul referitor la diagnostic generat de sistemul automat, au fost luate în considerare principalele elemente necesare unui medic care primeşte un rezultat al rWGS să îngrijească adecvat pacientul. Acesta ar trebui să ştie care sunt intervenţiile indicate, timpul optim de administrare, eficacitatea şi dovezile ştiinţifice care susţin eficacitatea, contraindicaţiile şi evoluţia bolii în lipsa terapiei.
Cu ajutorul unui grup de experţi au fost revizuite îndrumările cu privire la 9911 medicamente şi intervenţiile dietetice şi chirurgicale pentru 563 de boli genetice severe, ale copilăriei. Aceste boli au fost incluse în versiunea iniţială a sistemului automat deoarece întrunesc o serie de criterii: prezentare clinică acută, în copilărie, care necesită internare în unităţile de terapie intensivă, care poate fi diagnosticată prin rWGS, pentru care există terapii disponibile, dar în lipsa administrării tratamentului progresia afecţiunii este rapidă. 421 dintre boli şi 1527 intervenţii eficace memorate de sistem sunt integrate cu 13 resurse cu informaţii despre bolile genetice, acestea fiind anexate raportului cu privire la diagnostic.
Dintre cazurile pe care a fost testat sistemul automat, 4 au fost retrospective şi 3 au fost prospective. Cazurile retrospective se referă la pacienţi care primiseră deja un diagnostic de boală genetică prin metode tradiţionale, înainte de utilizarea noii tehnologii. Informaţiile oferite de noua metodă au fost evaluate drept corecte şi complete de către un medic specializat pentru toate cele 4 cazuri retrospective.
Cazurile prospective cuprind acei pacienţi care nu aveau un diagnostic stabilit înainte de a realiza testarea cu noul sistem automat. Metodele tradiţionale de diagnostic au fost derulate în paralel, pentru comparaţie. Primul caz a fost reprezentat de un copil de 6 săptămâni care a fost internat în unitatea de terapie intensivă neonatală pentru iritabilitate extremă şi plâns continuu, fiind depistate leziuni hipodense, simetrice, întinse prin RMN. EEG a indicat prezenţa convulsiilor. Noua metodă a indicat diagnosticul de sindrom de disfuncţie a metabolismului tiaminei de tip 2, responsiv la biotină şi tiamină, care este determinat de o variantă a genei transpostorului 2 al tiaminei. Diagnosticul a fost obţinut în 13 ore şi 32 minute, iar terapia cu tiamină şi biotină a fost iniţiată în 3 ore. Pacientul a răspuns la tratament, iar la pe perioada de urmărire (până la vârsta de 15 luni) nu a mai avut alte episoade de convulsii. Analiza cazului pe căile tradiţionale a necesitat 42 de ore.
Al doilea pacient a fost internat în ziua a 6-a de viaţă pentru mişcări anormale. Prin EEG a fost depistată prezenţa convulsiilor, iar analizele de laborator au indicat hipocalcemie şi hiperfosfatemie. A fost stabilit diagnosticul de sindrom Leigh în 15 ore şi 5 minute cu ajutorul noului sistem automat, pe baza identificării unei variante genice patogene la nivelul ADN-ului mitocondrial. A mai fost identificată şi o variantă cu semnificație clinică incertă, care ar putea fi asociată cu epilepsia cu debut precoce. Metoda standard a oferit aceleaşi rezultate în 42 de ore şi 5 minute. În curs de 48 de ore de la internare, pacientul a fost examinat de un specialist în boli mitocondriale, iar terapia cu tiamină, ubiquinol şi riboflavină a fost iniţiată. Convulsiile au fost oprite cu fenobarbital. Până în ziua 23 de viaţă, nu au mai fost raportate convulsii.
Al treilea pacient a fost internat în unitatea de terapie intensivă în prima zi de viaţă pentru insuficienţă respiratorie, acidoză lactică, encefalopatie, hipotonie, anomalii congenitale multiple. Secvenţierea şi analiza datelor prin noua metodă a necesitat 14 ore şi 14 minute, fără a stabili un potenţial diagnostic, însă a identificat o variantă care are probabilitate ridicată de a fi patogenă. Acelaşi rezultat a fost obţinut şi prin metodele tradiţionale, în 27 de ore şi 46 minute. A fost stabilit diagnosticul de displazie geleofizică pentru pacient, pe baza acestei variante identificate.
Pentru toate cazurile analizate, sistemul automat a oferit rezultate corecte şi complete, însă mai rapid decât metodele standard, care ar fi întârziat iniţierea terapiei. Modelul va fi optimizat în continuare, atât pe partea de secvenţiere, cât şi în vederea integrării mai multor boli genetice şi a completării informaţiilor disponibile pentru managementul pacienţilor.
Citeşte şi:
- #ESHG2022. Secvențierea rapidă a întregului genom permite diagnosticarea nou-născuților grav bolnavi în mai puțin de 3 zile și este fezabilă la nivel național
- STUDIU. Bolile genetice ar putea fi diagnosticate în mai puțin de 24 de ore cu ajutorul unui sistem bazat pe inteligență artificială
- #Rare2030. Planul European pentru Boli Rare, discutat în Parlamentul European. Care sunt recomandările?